本帖最后由 草船借箭 于 2014-5-1 18:06 编辑
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0 [8 Z/ n' n+ \) r$ H7 R: }新药第三代EGFR抑制剂介绍- z$ l+ o0 L5 S3 g
http://www.yuaigongwu.com/thread-14083-1-1.html
3 t( X. F5 |' K& Z4 G, SEGF816,一种新型共价结合的突变选择型EGFR抑制剂,能够克服NSCLC患者中T790M介导的耐药性。
) x& c& G) k+ h. P1 i具有EGFR突变的NSCLC患者对EGFR TKI具有良好的初始响应,但最终会发展至耐药。最常见的耐药机制为第二位gate-keeper突变,该突变为发生在20号外显子的T790M,其他的耐药机制有MET和其他受体酪氨酸激酶的扩增和激活。我们开发了一种共价结合突变选择的EGFR抑制剂-EGF816,,其能有效抑制激活的EGFR突变以及T790M耐药突变,同时能避开野生型EGFR。EGF816在一些EGFR激活和耐药的体外肿瘤模型中,展现了强效的肿瘤缩小效果。这些模型包括H1975(L858R+T790M)、HCC827(外显子19缺失)、H3255(L858R)等在临床中具有代表性的细胞系。在所有的模型中,EGF816抑制肿瘤生长的效果与剂量相关,并且能够在良好耐受的剂量下缩小肿瘤。在单剂量研究中,EGF816显示了对pEGFR的持续抑制,这与EGF816的不可逆结合机制一致。同时,EGF816在亚临床模型持续响应的长效剂量研究中表现良好。综上所述,这些数据表明了EGF816在由相关的来源于肿瘤患者的肿瘤细胞系中,在良好耐受的剂量下展现了优异的抗肿瘤活性,并且对比当前临床中的EGFR TKI治疗,EGF816有望提供长效的持续响应。' L; d5 f, M) J1 D3 ]
以下google 翻译$ p9 A: `5 y; ]7 O/ n3 |2 V
ASP8273 ,一种新的突变体选择性不可逆的EGFR抑制剂,抑制非小细胞肺癌(NSCLC )细胞与表皮生长因子受体的活化和T790M耐药突变生长; F9 u8 S3 `0 |% ], o2 y! h0 N
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背景:可逆EGFR TKI的,吉非替尼和厄洛替尼,已经表明在非小细胞肺癌患者的抗肿瘤疗效与EGFR激酶域的激活突变。但这些药物的临床疗效是由获得性耐药的发展,这是最常见的T790M突变阻力在表皮生长因子受体所引起的限制。这种突变已在约50%的被检测到60%的患者。在第二代的不可逆EGFR抑制剂抑制EGFR与T790M ,但其临床疗效,非小细胞肺癌患者的T790M出现而引起的伴随WT EGFR抑制严重的副作用的限制。因此, EGFR TKI抑制T790M突变的EGFR选择性地与抗WT EGFR少活动可能是有益的。此处我们报告ASP8273 ,一个新颖的小分子EGFR TKI抑制含有活化和T790M耐药突变与抗WT EGFR少活动EGFR的激酶活性。' x& s% P& H, }9 T. K- |0 V
; R- L6 l$ M* o0 |/ h方法:抑制效果和ASP8273的选择性进行了评价对使用体外酶促和基于细胞的测定突变EGFR( L858R ,德尔EX19 , L858R/T790M和德尔ex19/T790M )和WT EGFR 。 ASP8273表皮生长因子受体的结合模式是由质谱分析评估。 ASP8273的抗肿瘤活性,使用PC- 9 ( DEL EX19 ) , HCC827 (删EX19 ) , NCI- H1975 ( L858R/T790M )和PC- 9ER (厄洛替尼耐药) ( DEL ex19/T790M )非小细胞肺癌细胞在异种移植模型进行评估。
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4 U; m5 E- T- @& `/ k结果: ASP8273抑制含有德尔EX19或L858R激活突变以及T790M突变阻力较低的IC 50值比野生型EGFR突变的EGFR 。质谱分析表明, ASP8273通过C797中的EGFR的激酶结构域共价结合到突变的EGFR ( L858R/T790M ) 。在NCI- H1975细胞, ASP8273诱导化合物冲刷后24小时长效抑制表皮生长因子受体磷酸化。' u* p' i+ O, t G5 K
在使用内源性表皮生长因子受体依赖性细胞实验, ASP8273抑制PC- 9 ( DEL EX19 )的增长, HCC827 (删EX19 ) , NCI- H1975 ( DEL ex19/T790M )和PC- 9ER ( DEL ex19/T790M )的IC50值为8-33纳米,比NCI- H1666 ( WT)与230nm的IC50值更有力。8 i0 D& _: ~; e3 T c9 k" S
在小鼠异种移植研究中, ASP8273诱导肿瘤消退中的NCI- H1975 ( L858R/T790M ) , HCC827 (删EX19 )和PC- 9 (删EX19 )异种移植物模型中以剂量依赖的方式重复口服给药。给药时间没有影响ASP8273的功效。在NCI- H1975异种移植模型中,肿瘤完全消退后14天ASP8273治疗达到了。完全消退保持在50%小鼠停止ASP8273治疗后超过85天。' `6 F& y* d- r! Y: \ a
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结论: ASP8273抑制非小细胞肺癌细胞的生长与表皮生长因子受体激活和T790M耐药突变与肿瘤消退的证据。因此, ASP8273可能会显示在非小细胞肺癌患者的疗效与EGFR突变。 ASP8273在非小细胞肺癌患者的临床试验计划在美国/欧盟及亚洲。 |