肺癌患者明确ALK基因融合阳性，首选艾乐替尼？
印塔国际09-15 21:08
2018年8月12日，国家药品监督管理局（CFDA）正式批准了新一代ALK抑制剂安圣莎（通用名：盐酸阿来替尼胶囊）进口注册申请，用于治疗间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，简称 ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
商品名：安圣莎 Alecensa
通用名：阿来替尼 Alectinib，又译为艾乐替尼、阿雷替尼
厂家：罗氏Roche
规格：150mg×56×4
靶点：ALK、RET
服用方法：每次600mg（4粒胶囊），每日两次，与食物同服。
2015年12月，美国FDA加速批准艾乐替尼上市，用于克唑替尼耐药或者副作用不耐受的ALK阳性的肺癌患者。2017年11月，美国FDA根据ALEXⅢ期研究结果批准艾乐替尼用于一线治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。
中位PFS：25.7个月 VS 10.4个月
ALEX研究是一项随机、多中心、开放标签III期研究，旨在比较艾乐替尼和克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。入组患者将按1：1比例随机进入艾乐替尼治疗组【600mg BID (n = 152)】 或对照组【250mg BID (n = 151)】。
ALEX临床研究的主要终点为研究者评估的PFS。次要终点包括：独立评审委员会评估的PFS、至CNS进展时间、客观缓解率（依据RECIST实体肿瘤的疗效评价标准确定）、缓解持续时间、总生存期、与健康相关的生活质量和安全性。这项多中心临床研究在31个国家的161个中心进行，共入组患者303人。
图注：港版艾乐替尼
2017年6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了ALEXIII期临床研究结果。研究结果提示：
相较于克唑替尼，艾乐替尼一线治疗晚期间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，可将疾病进展或死亡风险显著降低一半以上（53%）。
研究的主要终点，即由研究者评估的中位PFS，艾乐替尼组尚未达到（95% CI: 17.7—未达到），而对照组的为11.1个月（95% CI: 9.1-13.1个月）（风险比（HR）=0.47, 95% CI: 0.34-0.65, p<0.0001）。
研究的次要终点目标之一，即由独立评审委员会评估的中位PFS，艾乐替尼组为25.7个月（95%CI: 19.9—未达到），而对照组为10.4个月（95%CI: 7.7-14.6个月）（HR=0.50, 95% CI: 0.36–0.70; p<0.0001）。
CNS进展率：9.4% VS 41.4%
艾乐替尼可将中枢神经系统（CNS）中疾病进展的风险降低84%（HR=0.16, 95% CI: 0.10-0.28; p<0.0001）。
无论是否存在基线CNS转移，艾乐替尼治疗组的12个月累计CNS进展率仅为9.4%（95%CI:5.4-14.7%），而对照组为41.4%（95%CI: 33.2- 49.4% ）。
中位PFS：34.8个月 VS 10.9个月
2018年6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了ALEX研究最新的随访数据，艾乐替尼组的mPFS达到34.8个月，非常振奋人心。
在延长10个月随访后（中位随访时间，克唑替尼组和艾乐替尼组分别为22.8个月和27.8个月）。在ITT（Intent To Treat）人群中，相比克唑替尼组，艾乐替尼组显著降低57%的疾病进展/死亡风险分层HR 0.43，95% CI 0.32–0.58；研究者评估的中位PFS，艾乐替尼组为34.8个月，克唑替尼组为10.9个月。
脑转移患者mPFS：27.7个月 VS 7.4个月
在基线有CNS转移的患者中，艾乐替尼组和克唑替尼组的mPFS分别为27.7个月vs 7.4个月(HR 0.35，95% CI 0.22–0.56)；在基线没有CNS转移的患者中，mPFS分别为34.8m vs 14.7m(HR 0.47，95% CI 0.32–0.71)。在基线有CNS 转移的患者中，接受WBRT（全脑放疗）治疗的患者人数分别为：n = 16 艾乐替尼，n = 17 克唑替尼；接受SRS（立体定向放射外科）治疗的人数分别为n = 4 艾乐替尼，n = 6 克唑替尼，两组治疗情况均衡，中位转移病灶数，两组均为2个。
客观缓解率ORR：82.9% VS 75.5%
更新的二次评估数据（研究者评估）：ORR82.9%艾乐替尼组 (95% CI 75.95–88.51；n = 152) vs75.5%克唑替尼组 (95% CI 67.84–82.12；n = 151)；中位DOR （Duration of Overall Response）33.3个月艾乐替尼组 (95% CI 31.1–NE；n = 126) vs 11.1个月 克唑替尼组 (95% CI 7.5–13.0；n = 114)，分层HR 0.33，95% CI 0.23–0.48。
两组（克唑替尼 VS 艾乐替尼）三级以上不良反应的发生率为44.7% VS 51%。因不良反应导致剂量减低的患者比例为16.4% vs 20.5%，因为不良反应剂量中止的患者比例为22.4% vs 25.2%。
艾乐替尼组常见的不良反应包括疲劳（36%）、便秘（33%）、肌肉酸痛（24%）和肿胀（23%）。严重警告事项包括肝中毒、间质性肺炎、心动过缓、严重肌肉疼痛、肌酸磷酸激酶(CPK)升高以及胚胎-胎儿毒性。
回答这个问题前，先来回顾一下ALK抑制剂的历史。
1
一代ALK抑制剂克唑替尼（靶点：ALK、MET、ROS1）分别于 2011 年、2013 年通过 美国FDA 和 CFDA 批准，用于 ALK 基因融合阳性晚期 NSCLC 患者的治疗。在其他药物上市前，克唑替尼一直居于ALK 基因融合阳性 NSCLC（非小细胞肺癌）一线治疗的霸主地位。
2
《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南》（2017.V5) 开始推荐色瑞替尼（靶点：ALK、ROS1、IGF-1R、InsR）作为 ALK 阳性的晚期 NSCLC患者的一线治疗（证据等级 1）。
3
在2017年 6 月 22 日更新的 《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南》（2017.V7）版本中，正式确立艾乐替尼为 ALK 阳性的 NSCLC 患者一线治疗的地位（1 级推荐），而且推荐顺序排在了克唑替尼、色瑞替尼之前。
ALEX临床研究的主要研究者之一，来自美国科罗拉多大学Ross Camidge教授认为，对于ALK阳性NSCLC的管理模式不同于EGFR突变患者。EGFR突变的NSCLC，一线采用奥希替尼治疗对比一线一代或二代EGFR TKI，出现T790M耐药后，二线再给予奥希替尼，这两种模式的疗效似乎是相似的。
然而，对于ALK阳性的NSCLC则截然不同，一线克唑替尼治疗的mPFS大概是11个月，二线序贯艾乐替尼治疗的mPFS大概是7-8个月，因此患者总mPFS大概是19个月。如果一线采用艾乐替尼治疗，研究者评估的mPFS为34.8个月（接近3年）。基于这一结果，我们必须优先使用最好的药物，而不应该推荐患者接受序贯治疗。
也就是说，如果患者明确ALK基因融合阳性，首选艾乐替尼。
我们为国家最近超快的审批速度点赞的同时，相信很多患者朋友，更关心药物的价格以及赠药政策。目前，国内的价格及相关赠药政策尚未公布。参考港版艾乐替尼的价格高达每月6万多，国内一代ALK抑制剂克唑替尼的价格为每月5万多，我们可以合理预测国内艾乐替尼的价格不会太低。
孟加拉Everest全球首仿Alecnib目前已经获得孟加拉药监局的批准合法上市，其规格与原研版相同，为150mg*56粒胶囊，4瓶为28天的剂量。
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