免疫检查点抑制剂Immune Checkpoint inhibitor

单抗很贵啊。早期PD-L1阳性病人使用会不会更好？毕竟他们的免疫系统没有被化疗摧残。

NSCLC免疫治疗的里程碑式研究概述

在第15届世界肺癌大会上，多位专家纷纷评论道：前期免疫治疗充满希望的结果使非小细胞肺癌(NSCLC)治疗进入了“令人振奋的时代”。

来自加拿大安大略省汉密尔顿McMaster大学Peter Ellis教授更是表示：“在治疗该肿瘤时，利用免疫系统是非常有前途的事儿。”他在会上对三项免疫治疗研究摘要进行了详细的阐述。

其中包括三个药物：nivolumab，MK-3475（又名lambrolizumab）和MPDL-3280A。这3种药物均作用于程序死亡(programmeddeath ,PD)通路，但是作用于位点有轻微差异nivolumab和MK-3475是抗PD1，而MPDL-3280A是抗PDL1。由于这些药物在1期临床试验中表现出众，使得他们迅速进入大规模的2/3期试验，部分药物正与多西他赛比较单药疗效。

人们非常期望NSCLC免疫治疗能够复制黑色素瘤的免疫治疗成功的例子。不同免疫节点的阻滞剂ipilimumab(Yervoy) ——CTLA-4抑制剂就达到了这一目标。该药最新的资料显示：部分转移性黑色素瘤患者使用该药后生存时间超过10年，显而易见ipilimumab能重新激活患者的免疫系统。相关阅读：[ESMO2013]黑色素瘤或有望被治愈！

一、Nivolumab:持久有效，里程碑意义的生存时间

迄今NSCLC研究中nivolumab的数据是积累最多的，该药具有持续很长时间的药效反应和“里程碑意义”的生存时间。巴尔的摩霍普金斯大学SidneyKimmel综合肿瘤中心的Julie Brahmer教授说道。

她展示了之前在美国临床肿瘤协会年会中报道过的、来自扩展的1期剂量范围试验的更为详细的信息，该试验入组了129例晚期的预处理NSCLC患者。

所有nivolumab剂量组中，反应率是17%（22/129），最佳反应率（24%）的剂量是3 mg/kg，被选作进一步研究的标准剂量。药物反应是迅速的，50%的患者（11/22）在肿瘤初次评估（8周）时即显示有反应。药物反应有持续性，估计中位反应持续时间是74周，大约半数的药物反应在此之后仍会继续（12/22）。3例终止治疗的患者在停药后的反应时间超过24周，且他们的病情都没有进展。

生存获益可以用“里程碑”来形容，1年和2年的总体生存率分别是42%和24%。3 mg/kg剂量的中位总体生存时间是14.9个月，不同的肿瘤组织学的患者都是相似的。

药物相关的不良事件包括皮肤（16%的患者），胃肠道（12%）和呼吸系统（7%）受累。药物相关的肺炎发生率是6%（8/129），3例患者病情严重（3/4级），其中2例患者在试验早期死亡。在此之后，制定了早期治疗策略应对该不良事件。

二、MK-3475：患者持续有效

来自洛杉矶加州大学洛杉矶分校DavidGeffen医学院的Edward Garon教授展示了MK-3475的研究数据，该1期研究入组了38例晚期、至少已经接受2种治疗NSCLC患者。

24%的患者对药物有效，并且是发生在早期。在第9周评估的时候就观察到多数患者有反应。给予1剂药物之后1例患者就发生了部分缓解。在中位随访的9个月中，中位反应持续时间尚未到达，9例患者中有7例仍在接受治疗。中位总生存时间是51周，中位无进展生存期尚未到达，但至少也得52周。

最常见的药物相关的不良反应事件是乏力、皮疹和瘙痒（均为16%）和腹泻（13%）。一例患者发生了2级的肺炎，1例患者发生3级肺水肿，没有药物相关的死亡，他报道称。

MK-3475治疗黑色素瘤的1期临床研究结果最近已经发表（N Engl J Med.2013;369:134-144）。

三、MPDL3289A:NSCLC治疗的“力挽狂澜者”？

法国Villejuif的GustaveRoussy研究院Jean-Charles Soria教授在欧洲肿瘤大会中报道了MPDL3289A研究数据，并评价该药在NSCLC治疗中“力挽狂澜”。

研究结果来自1期52例晚期、预处理的NSCLC患者，田纳西州NashvilleVanderbilt大学医学中心的LeoraHorn, MD展示最新的资料，其报道了41例评估为有效的病例。22%的患者有效，在数据采集结束后，所有的药物反应仍持续或有提高。24周时无进展生存是46%。与从不吸烟的患者相比（17%,1/6），吸烟患者的药物反应更好(23%,8/35)。

治疗相关的3/4级不良事件发生率是12%，包括乏力（4%）和缺氧（4%），1例糖尿病患者发生免疫相关的高血糖。无3-5级的肺炎和腹泻病例。

带给我们的思考：

各个研究的有效率一致

在探讨3项研究的报告的摘要时，Ellis教授表示在这些试验中药物反应率均超过了20%。在应用早期即出现药物反应，并且疗效持久，在治疗中断后仍有效。他评论说：这些研究中出现的毒副反应均是“可接受”的。尽管他也强调这些药物有独特的免疫学毒性。

同时他也表示：有迹象表明PD1或PDL1表达更高的患者药物反应更佳，这一有趣的发现值得深入的研究。展望未来，仍需解答的问题包括：这些药物应用时间长短，是单药使用还是与其他药物联用。还有一个问题是这些药物何时才能应用到NSCLC治疗中。现在这些药物绝大多数仅是高强度预处理患者的末线治疗方案。

新的治疗规范？

由百时美施贵宝赞助卫星会挤满人了，大家深入讨论了这些数据。该公司是免疫治疗领域的领导者。已经上市的Ipilimumab用于治疗黑色素瘤，nivolumab已是NSCLC最高级的免疫治疗药物。

人们也观察了这两个药物联用治疗黑色素瘤(N Engl J Med.2013；369:122-133)的疗效，结果被形容为“确实的显著有效”。两药联合治疗黑色素瘤的深层次研究正在进行中，同时也在观察两药联合治疗NSCLC。此外，也开展了ipilimumab单药治疗NSCLC的3期试验。

澳大利亚大学临床肿瘤研究教授Michael Millward教授在治疗黑色素瘤和NSCLC临床经验丰富，他指出免疫治疗的反应模式“与我们常见的化疗和靶向药物不同。我们要意识到何时开始治疗患者，何时设计临床试验”他说，总体生存应该是研究的终点。

摒弃（免疫系统）慢反应的神话

在黑色素瘤中观察中的反应是“特别棒的反应”，Millward教授说道。多数反应时迅速的，特别是当联合免疫治疗时。

“我们要摒弃的一个观点是免疫治疗是慢反应”他说道。“想想看，免疫系统如果需要数周或数月才能击溃特定的病原入侵者，那么我们早就完蛋了。再联想到急性移植排斥，免疫系统可以在数小时内毁掉植入的器官。如果我们知道如何调控，免疫系统是能够迅速反应的。

我们需对肿瘤患者外周的和与肿瘤相互关联的免疫系统知晓的更多。我们也需要知道前期治疗对免疫系统的影响，不仅是化疗，也包括靶向治疗、放疗和手术的疗效。也要解决肺癌病程中应用免疫治疗的时机，当然是越早应用越好，特别是当我们知道即便早期肺癌也情况不妙时。Ipilimumab和nivolumab联合治疗黑色素瘤具有快速的、持久的、治疗性的反应，我们期望在肺癌治疗中也是同样如此。

http://www.onclive.com/conferenc ... ng-Cancer-Treatment
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Rizvi said excitement arose about the use of PD-1 and PD-L1 agents in the treatment of NSCLC when a study of nivolumab demonstrated durable responses in half of 129 patients, with higher doses of the drug bringing better results.
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Nivolumab

Updated results from the expansion cohort of the phase I trial of PD-1 antibody nivolumab (CA209-003) included results for 129 patients with previously treated, advanced NSCLC. For those who took 3 mg/kg of nivolumab, the overall response rate (ORR) was 24.3 % and median survival was 14.9 months, Rizvi said. Many responses occurred within the first 8 to 16 weeks, he said.
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The patients who tested positive for PD-L1 expression—about half the group—benefited more from nivolumab, although PD-L1-negative patients also responded.
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Future trials will test the combination of nivolumab and ipilimumab in lung cancer, the doctor said. “We learned from melanoma data with ipilimumab and nivolumab that the response rate was nothing short of dramatic—a 13% complete response rate,” he said. “PD-L1-negative melanoma patients have a worse response rate to nivolumab than PD-L1-positive patients, but when you give both nivolumab and ipilimumab, PD-L1 status doesn’t matter.”
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MK-3475

MK-3475, another PD-1 antibody, has demonstrated similar efficacy to nivolumab in an ongoing phase I trial (NCT01295827) of 38 patients with squamous or non-squamous NSCLC, Rizvi said. In the trial, the drug has demonstrated an ORR of 24% (9 patients) by investigator review and 21% (7 patients) by independent review.

Patients with high levels of PD-L1 expression had an ORR of nearly 70%, while patients with lower rates of expression experienced a lower response rate,
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MPDL3280A

In a phase Ia trial the PD-L1 antibody MPDL3280A demonstrated an ORR of 23% in all participants; response improved with higher PD-L1 positivity, Rizvi said.

The drug had little toxicity, and those results hinted that PD-L1 compounds might cause less pneumonitis than PD-1 compounds, the doctor said.

Investigators also found that smokers or former smokers, who had a 26% ORR to the drug, fared better than never-smokers, who had a 10% ORR, Rizvi said.

要我猜, nivolumab (抗PD1) + iplimumab (抗CTL4) + MPDL3280A (抗PDL1) 一起用, 半数以上各种肺癌都会被长期控制. 然后把LUCANIX (抗TGFb) 也加上, 更理想了. 它们加起来用是没有原则上的矛盾的.

这一天应该不远了.  

jaydad 发表于 2013-11-13 05:35

                               
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http://www.onclive.com/conference-coverage/nyl-2013/PD-1-and-PD-L1-Inhibitors-Expected-to-Change-the ...

Very exciting news, and those are for real, not just theory!

这三药相联，副作用可能会比较可怕，全身的免疫炎症。

老马 发表于 2013-11-13 15:57

                               
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这三药相联，副作用可能会比较可怕，全身的免疫炎症。

我说了解的, PD1 单抗有一小部分病人有不良反因, PDL1 抗体好象没有问题, LUCANIX 是比较确定的没有副作用.  CTLA-4 抗体有副作用, 目前还不知道有多严重多普遍.  现在作接论还太早. 刚看到一例脑下丘损伤的YERVOY病人.  要有免疫损伤, 可能大都会是严重的.  

还有一个问题，就怕中国病人与美国病人情况不一样，现在广州人民医院开了 PD-1的临床，收一线病人，联化疗。明年还有几个医院会开新组，可能会有PD-L1药。
明年看看副作用怎么样。

Tremelimumab（原名ticilimumab，CP-675,206）是一个抗CTLA-4单克隆抗体。活化的T淋巴细胞表面表达CTLA-4，而抗原提呈细胞表达B7.1和B7.2配体，两者相结合后，T细胞活性会下降。Tremelimumab与CTLA-4结合可以组织其与B7配体相结合，从而抑制B7-CTLA-4所介导的T细胞活性下降。B7.1或B7.2可以专心地跟T细胞表面CD28结合，诱发B7-CD28介导的T细胞活化，不受B7-CTLA-4介导的免疫抑制所干扰（参考下图）。可以认为，Tremelimumab是一种抗肿瘤免疫制剂。
AACR 2012会议上所报道的这个研究中，Tremelimumab治疗可以抑制丙肝相关的晚期肝癌进展，疗效持续超过12个月。该研究纳入了21名晚期肝癌患者，用药方式为每90天接受15 mg/kg静脉注射一次，每名患者约接受两个周期治疗。其中2名患者出现了肿瘤缩小，11名患者在肿瘤稳定超过1年。在意向性治疗（intention-to-treat）分析中，患者的中位生存时间为7.5月，肿瘤进展时间为6.4月。80%的病人出现了治疗相关副作用，3级以上副作用包括瘙痒1例、紫癜1例和转氨酶升高5例。

该临床试验的主持者、来自西班牙的Ignacio Melero博士说：介于肝癌和丙型肝炎的特殊特征，我们可以使用成熟的病毒抗原来监测抗肿瘤作用和免疫反应，达到一石二鸟的效果。他们还观察到患者外周血丙肝病毒的下降，该现象与抗病毒免疫增强相伴随。Melero还说：短期内，在少量病例中就可以观察到这样的疗效，让进一步的扩大研究有了底气；这么少的病例中就可以观察到明确的临床疗效，实属不易，其中抗病毒活性的信息看起来很有前景。

搞定肿瘤的免疫逃逸才是终极挑战，远比发明一些靶向药来得实在。

令人振奋的消息。