长期服用阿来耐药后，洛拉、放疗快速耐药复发，基因检测无alk耐药突变，求助治疗策略

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一、患者主要治疗经过
患者2015年肺癌手术后，2019年底脑多发转移（原发无病灶），2019年底行全脑放疗后短暂服用克唑替尼1个月（效果很好缩小45%，但出于入脑效果考虑更换为阿来替尼），后阿来替尼维持治疗38个月，2023年5月阿来替尼耐药脑部局部进展后序贯洛拉替尼，2023年8月左右劳拉替尼开始缓慢耐药，2024年1月、3月行脑部射波刀治疗，2024年7月确诊放射性脑损伤，2024年9月脑肿瘤复发进展。

二、患者当前状况
2023年5月阿来替尼耐药后，就出现脑膜强化，肿瘤内科倾向脑转移瘤+脑膜转移，但腰穿始终未发现癌细胞，影像科及神经外科认为，脑膜增厚系额叶肿瘤太大贴着脑膜长，导致脑膜出现结节样强化，并非脑膜转移。2024年初射波刀后肿瘤初期缩小明显，7月出现严重放射性损伤，9月脑转移瘤复发增大，且出现了新增结节，另外本次脑膜强化较为明显，影像学上判定脑膜转移。因为去年底脑转移瘤太大已经出现截瘫等症状，今年9月影像学上确诊脑膜转移后除更加嗜睡外，无其他明显脑膜转移症状。

三、基因检测及腰穿情况
（2015/10）肺部原发灶手术病理 NSCLC 右下肺浸润性腺癌 pT1bN1M0  肺源性腺泡为主型 ⅡA期  EML4-ALK融合基因（E13：A20） V1型
（2020/1）血液NGS 未查出ALK融合基因突变，仅有TSC2且突变丰度低（0.84%）。
（2023/10）脑脊液、血液NGS 1.脑脊液： EML4-ALK融合基因（E13：A20）突变丰度 23.74%，APC错义突变突变丰度 25.83%    2. 血液：未检测出突变基因。
（2023/12）脑脊液NGS    EML4-ALK融合基因（E13：A20）突变丰度 25.70%，APC错义突变突变丰度 38.10%
2023年10月、12月腰穿3次脑脊液生化均未发现肿瘤细胞。

四、疑问和下一步治疗思考
1.病人长期服用阿来替尼（38个月）耐药后，洛拉替尼服用3个月、脑部放疗近半年后快速耐药进展，前几次耐药后脑脊液基因检测无alk二次耐药突变，还是alk野生突变。此情况下可能的耐药方向是什么？出现met突变？表型转化？
2.本次射波刀后快速复发，是否说明放疗不敏感？还是考虑2020年全脑放疗杀死了大部分对放疗敏感的癌细胞，导致剩下的癌细胞不敏感？还是考虑2020年初【全脑放疗+克唑替尼】其实效果主要归功于克唑替尼？后续是否有再次挑战克唑的机会？
3.周六安排腰穿基因检测，假如还是alk野生突变下一步可能得治疗方向？试试克唑？布加？洛拉联合克唑？洛拉+贝伐？基因检测结果出来前有可以忙试的手段吗？
4.目前颅外无病灶，从控制脑转移瘤和脑膜转移为主的全身治疗角度，以上哪种方案可能更有效？
5.由于放射性脑损伤严重，鞘内注射安全性会不会下降？ 9月影像学上判定脑膜转移后，目前除了容易犯困外没有特别的症状，与之前脑转移进展症状类似，因为之前培美化疗副作用已经很大了，家属担心鞘内注射反而会导致快速恶化。