ALK抑制剂比较- y0 _* l' U, s$ u
1、基本信息
1 d" `+ k: q8 I, U' t药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市5 f, f% |7 a& Q/ u4 k4 ]6 D4 y
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
) `4 ~, a0 m. n3 @$ r. ~% YAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
: V, w/ s% C6 h% d8 p$ K/ FCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
6 D5 x- n' p: K8 c7 D2 C8 jAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市. \- i; V) h" X0 p
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
# ]9 `3 S ^/ t4 Y4 C+ D2、有效率比较4 z7 G: P- \8 }+ H! X: ?
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力: ?: V( y! Y% i' O
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）- i( D6 s5 U6 e2 C
61%（N= 190） 9.8月
7 _# Y6 t6 ~1 `6 W. _2 {, F11.2月 无1 t5 C( m# V% D) |' b9 |
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
; b; Q- n9 p k' m |: S z# u. jCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强 @+ ^6 d2 k6 y- ` J T$ W
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
- x6 a4 ~; K* h' y$ r F% ]Crizotinib耐药9 x6 w& t4 F# O# w* X
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）5 Q) I- `5 j' ^8 D: a
54.5%（N= 47）9 `3 Y- e: u( `# b3 M/ z
59.5%（N= 37） 12月
, m8 @) \" _( c3 F# N>4月5 n6 X2 _' G* H6 q/ I
5月 强' v: K# R* ~6 Q9 ^+ M7 b
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
( {$ m0 m* W8 c5 G注：/ {* J$ z# C0 ~: B& U1 T) x3 n( J6 t
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/: L5 }1 }9 I1 g- b
* z$ Z: a' g& Z8 T7 H9 `3 e! U" M0 h+ N% M& o
* M( i- a3 J* p! [# l2 G
9 x G7 {& w$ T8 x4 T4 C5 b
/ I5 _" n8 ?- M: [8 D6 R: ^) t8 \9 M0 ^9 d- s% V- B! J' q
8 ?. \/ D$ f' m. m/ U: g7 l7 Z3、副作用比较3 p0 R% x' `! U- f
（1）Crizotinib/克唑替尼
% e9 V& g0 N% ? P& Y在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。 A% V* K; ^/ c1 u8 {
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。& u6 p: m. S ]
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
$ V$ x- {; T- |/ ?6 U7 |5 Y x! v（2）AP26113
2 b, c" F( F5 z+ F% H8 Y 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。0 s; b/ _" m$ u, ^2 w! p. J5 m0 ]( S
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。3 i! p. U; b- ~! b
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
0 @- N9 Y3 e. v（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼" i/ i4 ?$ F* C+ }6 k
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。2 s+ w3 r" X. h4 G. m1 \5 @
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
7 ^1 n! L3 K$ Z! B" D5 } 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
& B, K5 n: c% u& n, ^8 ?（4）Alectinib/CH5424802
: U! G% \; [1 r5 ?/ V$ J- z$ T 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。# |' U5 C `" J2 a' m
（5）PF-06463922& [0 J( X. E C
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。2 J1 R N7 }! g* D
4、ALK耐药情况
! `2 O3 T$ ~5 l6 k0 ?& v2 s: |9 L8 L9 h6 H
1 L# A. u; E ^6 [! ], ~/ S1 ?& O
4 V9 h1 Z+ j4 x
: J8 J \. V9 ] Y' P2 U. b8 W
& a: w. q, m$ n5 \" X$ Y* E# E r& ?, w+ `
# l; k9 q* a( o: L9 `" g" T% W% B: z, K( o/ D$ W7 P! l' V; J
5、靶点比较8 `+ ^% a' t3 _( k/ z+ V
( ~+ J% r8 R6 s8 c
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
1 ~5 i' H0 F8 K) M$ p% f3 AL1196M（最常见） × √ √ √ √' p/ U( J! j7 t; ], h
G1269A（较常见） × √ √ √ √
7 T7 t3 Q$ F U0 B, l0 g) B0 \1 }/ OS1206Y × √ √ √ √
; Q6 a2 K5 y! { ~& X3 RG1202R × √ × × √' n% C& H& c( Q9 ^
1151Tins × × × √ √
) J7 g0 |# f( i9 t5 y! FL1152R × √ × √ √
) X- _# H3 w7 dC1156Y × √ √ √ √* h- s/ c7 W. P$ T; ^! k
F1174L √ √ √ √ √/ @$ U% T: p' e/ T$ I: V! W6 j: n
I1171T × √ √ × 缺数据
6 {1 ~' q2 [5 S7 w z" s* oV1180L × √ √ × 缺数据( }; |. u4 }7 ]: k# c1 w
ROS1耐药 3 w: t$ g% u X2 k! j: M
G2032R × × × √ √
3 I/ G! H, p4 t, t- ~1 F6 a% @$ w* L# j+ }8 c( o
! i1 m0 H( k, J6、使用顺序（仅供参考）
/ o+ e5 X/ y* S# l; H. v! p! m9 l ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
9 V+ g0 B. y2 z$ ?9 Q9 P0 z r 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。, A' d; s3 ^9 y, X/ T, S3 \
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
: ~' o- O' |% c+ t: ]+ g' V* w3 P7、小结
. e5 ?" w4 }# C0 g1 K4 S# i6 l 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注7 V4 h9 o. h9 P; Z: C6 X" i' F
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
# }( }/ P' R6 a' p+ L ]AP26113 **** **** ** ****
+ {/ g* h3 r* gCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** % E: J' F# |- t# I, t; }
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
. x+ G* q3 K. S' nPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证, a1 d4 U2 A5 H
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