ALK抑制剂比较
7 K8 H( Y- s* i* x1 B8 H1、基本信息1 G: G# e Y, c
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市8 |7 x, U1 H0 q3 L6 M$ d
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市2 P) g X& e( _$ U! a
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床: l. v' x! d9 S6 V. V: k) n
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市) n# q4 ?) A( V, ^. b
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
/ f" V3 G% H( @8 H% GPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
- e7 \& L4 {. k% P1 q% ~- h' ]2、有效率比较- f- w, i- U+ b4 x
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力5 w$ Y1 ?6 p% o, e) @ [
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
2 [2 `0 R' I' i8 u: x3 B61%（N= 190） 9.8月, x; O0 k! h* y
11.2月 无8 G* Y' }/ h; k. k4 [5 |
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强% l) n* _. p R `" H
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
! ~! a, @( p, I* i* WAlectinib/CH5424802 ALK阳性
0 C) e! b+ m9 b! J! U: J" S7 `Crizotinib耐药
, t( c& j8 F7 K L/ r. UCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）
' L' ]! v' J+ Q: G5 p54.5%（N= 47）& ?, q# r \. }6 e7 s
59.5%（N= 37） 12月0 [4 L, M2 ]: \9 ^
>4月/ s- \: X) \; P# e7 b4 _5 b2 u6 G
5月 强
6 t* d) I8 b8 g7 CPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
# h; t5 k" v! c W' [注：7 U( m8 N" _# N* a
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com// m; z, M6 a7 _/ }; Y
8 X7 \% x+ L, |" H( W
- M$ X9 F0 b7 f$ l% q
% B) {$ j& S5 S: N' t1 M
, j8 B: f* z9 ]: o a
7 t( D* |! q: m3 t5 x. d6 f
" H# I! u1 w2 ~8 E( s% i
; W- l2 T5 p2 k1 e k& w3、副作用比较
7 G; a" t) ]/ }; [ [; W+ T; `6 P ~（1）Crizotinib/克唑替尼3 w: v( n; e( [0 h- B
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。$ |% w) Q2 b# e. A5 b
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。9 S) R8 A2 j7 X$ z
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。& W7 @) B3 i& D, x5 Z0 R+ n
（2）AP26113
0 |3 I! K) L& b* A 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。$ I1 K* N0 [# I# h) j- c
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。5 w$ s2 C( `( e9 R, m$ {
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。. Q! b& W1 c2 t+ x- s2 z" m
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
3 y9 y% }4 I$ v' h; R7 z 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。- G3 _4 v8 @8 C6 K# R3 ^6 z
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。 t) l# c- w+ C# g S q. u
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
, W2 f: ^( h: W! W2 t8 T（4）Alectinib/CH5424802! T* ^ ?$ p% x! m; ]. k
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。* z# s, l' \# t0 a
（5）PF-06463922
* h: N5 D( v1 L. t) k5 p 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
# Z% g2 p- J1 V/ U( H' W4、ALK耐药情况
( }8 v3 s9 T! S% V4 Z& A/ y7 @/ B9 x+ a
+ j J2 h v$ U B% m
" V5 V0 W4 ~. `3 _: W
2 j; \. @5 w7 v9 E. M: {/ u8 t' x4 O. L
* R7 r+ c7 C1 L( d9 q* {- Q7 r9 M. i" n% B0 K3 J# J" [& ?7 L+ e
: ^$ |. a" F+ }0 x' w0 u. F
5、靶点比较 r6 ?1 K0 P: N# a
9 z: I* v# w' \6 M
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
. G3 B- v1 o8 I7 p! S5 nL1196M（最常见） × √ √ √ √! T3 {' Z! T% _7 ^- o, j
G1269A（较常见） × √ √ √ √1 _% n5 f+ g+ V+ N4 ]- k H
S1206Y × √ √ √ √
( x( J% y8 j" C, [% uG1202R × √ × × √- Z( t+ U1 [% G% Y
1151Tins × × × √ √5 K2 m6 e( J1 p4 g! g
L1152R × √ × √ √
: s: R% m- M! y7 h) X6 l C% lC1156Y × √ √ √ √
# X# S: b3 W' O, a, ]% ~: L# WF1174L √ √ √ √ √1 m1 P1 I9 s; _/ N( Q
I1171T × √ √ × 缺数据, F, `1 }: [% V. h
V1180L × √ √ × 缺数据. J }+ w. {% \% C3 q* o: P
ROS1耐药
( G- V7 b& U. U8 gG2032R × × × √ √
4 I3 q/ i7 b" _1 B
( W4 q$ K* ^8 N- [2 Y. c; J' p5 T; m& h, L
6、使用顺序（仅供参考）
! x! K; K; M& U3 S' @ ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。' X" ]3 L. T) n+ Q. d* ]0 Z4 E
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
y3 ~3 e* J% U8 F1 F0 [ ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
' g: J e% A& C& F# E7、小结
9 L* t. \, y% Q6 R. K4 g 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注( Z3 {5 d. m: M2 p- a
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
; I* }' G; Q6 D+ Y" z; j# kAP26113 **** **** ** ****
( I5 j* h N) g LCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** : D& ~) {: R- v+ @7 y' X5 W
Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** 6 N* }) X& J9 a, Z
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证* Y K+ U& q. X( f$ Y! T% e+ M
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显身卡
