ALK抑制剂比较3 X& r7 }) k9 J( h; J5 A0 o1 E- `
1、基本信息
U" D- Q- }1 \& t0 M* Y药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市3 K, B: D1 r9 ^9 a7 R
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
$ f; h" {2 \ Z2 g# ~ mAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床. A& k& P3 t7 a. O% E5 d( j
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市( r6 w3 {1 F% n* [
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市; P/ h$ W2 G) V
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床# Y! D! l/ m5 p3 L+ n) P
2、有效率比较
) U7 v" x* A3 x* N/ E药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
6 z9 w' C, _( e2 HCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）" o! C5 Y- P8 R6 _% P- E2 K
61%（N= 190） 9.8月6 }' B1 h5 R4 |! p
11.2月 无! E8 b! ^0 a! _7 Q5 m
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强! F" A( M1 W2 t
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
3 B6 s7 Y0 O/ QAlectinib/CH5424802 ALK阳性
' H2 s; n8 o4 t3 u0 E- a5 dCrizotinib耐药9 x" F* ~" V: T6 r; R
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）+ E) b- U6 i9 i2 W2 h
54.5%（N= 47）
6 t( Y" N( c- u2 w2 U5 i59.5%（N= 37） 12月7 i3 I4 f. K( _2 T
>4月/ r$ r3 |2 O4 s4 u- y$ Z) h
5月 强
3 q1 N/ `) o+ M: [: b1 N2 Y8 JPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强; C7 a# s* J- S3 @' p
注：
' m2 k) e! o9 T/ x O一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/) ~& x2 R9 m. e% a5 f) M
' H, j9 S a+ F( x4 o3 O
6 P. s1 c2 r. O ]! t0 Z2 g8 H. Z/ D! R# p
& e2 H, ?. c" o/ F7 l) B6 P
( ?# Y; c1 x9 d, ?+ s. { x& P2 X
" C. M# v4 ?; @- h$ v/ y
- Z, K; R4 ]* S, }: ?$ l6 A3、副作用比较
, f. J- Z9 ]6 T0 k（1）Crizotinib/克唑替尼
! u. `* D, V$ s" D8 S* |在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
* `! M# ^/ |; m1 S9 @ 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
) S* h$ l; P5 y2 l! G/ D% {临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
; X+ A5 j9 ?2 p4 }" V（2）AP26113) @/ J" i3 X: C. ~ G$ P7 W
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
; C) G; X/ A7 m) b6 x) d 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。! W8 m* i) s, q+ w4 K
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
. e+ P! i4 W H（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼* }0 l. Y0 ~3 w; V: ?! H
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。/ X" C3 ?/ E2 M- _' y* V5 n5 I R1 a
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。! D j; o7 I2 c) c1 Y, p- C, M3 U
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。, V/ J" A8 X; ^( C" r6 e+ R r2 S
（4）Alectinib/CH5424802
H( [ N4 j6 B9 A/ w 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
/ P6 h+ ` L; C% `# V' f% E# A（5）PF-06463922
% P8 b, h6 N. K0 I 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
3 |1 K. w# Y) \# T4、ALK耐药情况6 t \4 p7 S5 T6 q( @ {
; T+ C4 o* S K6 D: ~1 R( F
/ e! i- q' m% V" l' t7 Y
; O% P! ^# q6 ?. J7 O
L. ] D: a K2 m0 z8 o
' H7 J2 d9 G& I, C
; [" u/ L: q& v/ Z% w7 f+ [
& W* @3 O% X) c- s5 j5 _4 V6 n0 @ r
5、靶点比较. {( q$ R7 I9 }1 l
. n! I* J P0 Z4 y0 f& I
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922& n4 l% {, K$ e: ~4 K v
L1196M（最常见） × √ √ √ √, H3 q0 Q! }8 _! w) R
G1269A（较常见） × √ √ √ √4 P" g7 o2 h! i) u, r# R
S1206Y × √ √ √ √/ W4 @. K9 @1 [
G1202R × √ × × √
7 V y) O# Z! [$ v" F1151Tins × × × √ √
' O+ r! m) j2 v5 Z8 q4 P. }9 XL1152R × √ × √ √
* a; J' |# f; u: R h0 xC1156Y × √ √ √ √8 B' A) }$ x1 n. h, x
F1174L √ √ √ √ √! F: a0 Q" T! P# Y& D" |' ]
I1171T × √ √ × 缺数据
" i" u0 c0 _; `, KV1180L × √ √ × 缺数据
+ M. ~$ V7 ^; H; I6 ?+ p6 B! QROS1耐药 " B3 w8 d6 x9 l' s2 g7 X1 y
G2032R × × × √ √" ]" i1 C$ w% X c) \
& C/ k) a% P$ v1 D
- p' X- P6 b$ ~6、使用顺序（仅供参考）
: K6 a! m& }9 G( k8 t9 ?; c1 G0 S2 K9 \ ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
* O) h; Z0 d R 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。6 L7 U2 q" O$ o/ \: c/ w: x$ ^" I# O
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。. Z' r2 m& Q/ D: a& n
7、小结# J( w |( H7 V8 s- o
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
1 M n* G5 e" e. M* z0 ICrizotinib/克唑替尼 *** - *** - 2 k4 r5 |3 s; A
AP26113 **** **** ** ****
+ t1 W; M" K! e! M1 T) A: YCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
% l. p6 [; Z5 h/ _' ^" _, gAlectinib/CH5424802 **** *** **** ***
2 [! T' w! J* X8 TPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证2 D; j1 a) i& ` [' V7 m
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