ALK抑制剂比较' \+ m- j; }# n* V# @
1、基本信息0 ?& _! Q4 a5 d- {; C4 S4 u; T
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市, R4 f* v' B3 {
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
) y9 O) u& z" U/ ]! W- PAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床( ^: q; ~# ^$ h0 o, ?
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
# r& U" U# v4 a( D5 J, SAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市+ `) A! _" v4 E
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床. o3 z4 E+ r. c
2、有效率比较
) H% C7 ^+ ~ z( h( t药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力& `; p( G8 R" O( F; F" L: F* f
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
4 W; {3 u$ m* Y9 B! d) b1 K- Y9 }8 d61%（N= 190） 9.8月1 M/ B! K1 P6 a7 U" }) t
11.2月 无
, m; m S) |1 X' T7 ]$ }5 I* IAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强. K$ Q6 \/ b# O3 D
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
- s2 P8 n$ x) C4 r' U1 aAlectinib/CH5424802 ALK阳性2 w5 ~# {5 B2 Y8 `+ W U
Crizotinib耐药, k/ F2 k9 k- t' X
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）
+ P$ U5 }5 I2 ]8 Q+ z54.5%（N= 47）4 n" t( z2 ? H. \) N- J
59.5%（N= 37） 12月9 V% @( s5 s7 z, P
>4月0 S! l4 K2 @* r ?4 h
5月 强3 f# @' C$ e) ~9 D
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
& a9 {& Y5 `+ K/ u注：
' W) \1 m: F% W0 D) V9 K# _, q# ?5 m一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
0 c; S, P$ W9 c; ^+ e
3 L6 x, U4 J2 G+ X/ K5 o& b+ E: U6 X7 _9 ^9 d8 v4 @
* J! i) S: o6 v( u" B* I. c6 _
" c; {; l; K0 h" i; w1 i% u% @& q* c) F% ?" ]) _; w
" W' r+ E- ~: A1 M& b& q! P
/ Z( D+ R* M" d7 k3、副作用比较# U$ @! k9 [" @
（1）Crizotinib/克唑替尼6 b2 E, F$ _+ |- Q& ^' I
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。: L1 h) \; [9 V8 o$ d; c( ?& a
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。7 X& Q8 [8 K* t5 c( ]6 L
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。( f! o1 z1 U7 ]* g8 Z- s, G2 q
（2）AP26113
; p* O+ c: |! B( O$ P6 m- l, g 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。' f( E4 b8 E1 V+ P4 b. a0 m
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
% A: a+ m' O& z/ `26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。# A2 Z% W" j0 \
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼; D" u9 z7 d2 f# [0 J) z
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
* k1 W5 W: O+ r5 ? 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。* J8 H# A1 t, Q1 v
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
$ D9 {5 V' M6 A! o（4）Alectinib/CH5424802- O1 x( H0 x1 i# U% G3 z) ^7 U+ w
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
8 w% I; K1 [; Q（5）PF-06463922( i( n5 g0 u q: }9 f
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
( r% M- t$ Q9 y! u9 }4、ALK耐药情况
5 j) t( \* D9 l: Q" l, ]& `1 `1 M# g+ {5 @" j' B2 b4 x+ h! p9 n
% b) I3 t& U$ i
$ _0 j. }; e8 k9 m) K' G O$ P, B9 z# y. J* _
& j3 ]( s6 h6 ?% }$ ?
4 A3 z8 {0 l& Z9 f
2 Z' s; j) F; x3 t- S7 X+ v- j9 O" L9 |0 k% d
5、靶点比较, |8 w) N: X$ E8 P
' t% J3 \7 S9 JALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
, G+ k2 V& g1 t# c% n4 X- l" _L1196M（最常见） × √ √ √ √, t( \& l- ] b9 |/ k
G1269A（较常见） × √ √ √ √1 X8 ~2 D* C. J& [# V# O
S1206Y × √ √ √ √
% c6 Z6 B0 H8 m6 tG1202R × √ × × √% l' O4 T2 Y' o8 u0 B
1151Tins × × × √ √
$ e, i6 B/ J1 V: t9 J5 M) b6 iL1152R × √ × √ √
" y( P0 o+ E9 b3 l: ]5 g* Z8 _; fC1156Y × √ √ √ √
0 c, V& S, z* f! k+ |F1174L √ √ √ √ √
9 j6 \3 p7 O; }I1171T × √ √ × 缺数据1 u- R/ I: A& |5 s# F
V1180L × √ √ × 缺数据
( F! u7 K$ X0 `# d! ~- D& g, fROS1耐药 / s) X% p. ]6 Q) t1 K
G2032R × × × √ √4 K( Z2 j, L3 {' a7 z
: `& F. f$ e8 t6 ~% O2 Y# q
! q8 y; `% ?& D( d8 P1 o+ k6、使用顺序（仅供参考）
& A) h/ ~) |, O0 @ y, Q ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
( a( [- v" C: r) \ 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
; o# L9 Y0 d7 Y _- K! e ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。8 m) _$ P& t4 v5 Z% y( L8 C
7、小结
% k8 f/ b; L# [ c8 | 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
+ m L+ ?+ e% l lCrizotinib/克唑替尼 *** - *** - 2 b3 u% H9 C5 ^, _% G
AP26113 **** **** ** ****
6 x \6 `1 ? O/ MCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
( I ]1 t% z$ A* d% O. y5 h% P% kAlectinib/CH5424802 **** *** **** *** 6 R9 P- b, B4 j" Q. Q0 L
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证; ]# p8 W$ g3 a$ v* E% q
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