ALK抑制剂比较, O% L' n% |9 \
1、基本信息
% @1 y# d. Z+ o! O7 \药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市7 {$ `9 a% j4 }/ p1 j
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市* R( P; r! P S: A0 E
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床, g& H2 F- \( T6 o/ ~7 r Q3 _
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
! M/ |7 [2 b! S% cAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
4 b8 Q1 ^0 k3 Q3 e: K/ OPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床# [3 U' B4 J8 n
2、有效率比较
) |; i4 r0 }- U8 E) g药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力/ p; R2 V G' r2 Z. M8 k
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
1 P& D7 B+ R8 l' O) \61%（N= 190） 9.8月
* v8 x4 e7 x0 j, e& t11.2月 无7 H; n2 a: \# T/ A+ f) B, }
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
( v' i) v1 i- V4 g) z1 YCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
: E; ?1 Q2 Z" }" x) K" X9 }) `Alectinib/CH5424802 ALK阳性% U# A2 S* R; D c7 D& \
Crizotinib耐药
2 N+ L. E6 C9 WCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）
/ o4 i+ u: [4 ^. e4 q$ C54.5%（N= 47）
) x6 I! a5 g! K. ^4 Q59.5%（N= 37） 12月
" j/ O s3 p5 ^$ L7 q3 a>4月
* N/ j/ B5 T* q/ A# F! O- X5月 强) ]4 E% o+ B* U. ^9 W9 M( C
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
* i; Y; X- ?4 R2 w j注：
" n# v9 R5 d& d/ ?% `/ `1 O; g一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/, D+ f _( }7 y: s+ `+ T
! a- S" c' O7 B" Q# r* d
. f7 {$ T6 m) i3 b! G. h
0 l+ [( T/ Q+ r7 \( A- m- a# C3 |+ v% M: { w( o, H$ { n
( j5 I. f; [, D9 b5 x4 |
5 n l i {' `5 b9 B' U : h. r( O( Z6 `- X* h7 C- H
3、副作用比较5 B% ^0 P' ?7 x9 R6 g; F
（1）Crizotinib/克唑替尼! S2 e9 A8 ] y' L1 V
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。4 i* m, V; V; H9 P4 B
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。0 ~3 R; a( Y/ d/ Y) `
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。: b$ t) o! H/ P. X: O
（2）AP26113
: d$ |( V+ Q S2 p% w* H2 a4 A 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。" I/ O! T) k1 F. f
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。' D0 t) @" j3 `* y: P5 u& {
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
5 \6 y; `2 N( b' Y0 D: {1 Q（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
4 X' X" j+ r0 s) I: c0 @& b 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
& L% T) I g1 U5 j$ {+ @1 V 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。+ v! `: f$ ]* r3 R
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。; _: H1 ^) j3 e* W. |1 R
（4）Alectinib/CH54248021 _6 |( |: y X* ~2 K
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
) H1 i5 s/ P* m( z" ?（5）PF-06463922
: @4 Z( c* Y/ q 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
8 i; c4 E. ^8 T4、ALK耐药情况! z& D9 y2 Z( S, z: f. L
5 H% S' l S* E& S5 g* V
& y( u. l- @5 C; d
- q0 E) v( q) q! H- e
/ w. a7 @" R1 {: g
9 d, W8 H, @3 P' h
3 V; S K' \/ b9 \6 F& A a/ j$ q+ R2 M& r( l! t
" u; N0 o; y/ N% r& w f8 e2 k
5、靶点比较
+ g- |. x* t" p" `) o* t' u! Q
6 U9 f' m) B# c( NALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
: ?5 P }8 n) xL1196M（最常见） × √ √ √ √" J4 w4 d e9 e4 M* \ i" _* W) V
G1269A（较常见） × √ √ √ √
; P9 ]* r; l: N7 Z+ @+ WS1206Y × √ √ √ √
/ T0 S$ R% m2 b( EG1202R × √ × × √+ Z, L8 o* O. E4 E
1151Tins × × × √ √& F1 I5 Q! y5 _8 f, y' p+ u: E/ S/ T* l
L1152R × √ × √ √" t( S/ P3 H, q q
C1156Y × √ √ √ √
% E8 Z2 x5 Z6 B& D9 ~. j' JF1174L √ √ √ √ √
/ I9 z- D- d1 H; |$ EI1171T × √ √ × 缺数据
" Q3 s8 }: N$ _( o; @/ XV1180L × √ √ × 缺数据
/ f) N" ~/ @) H W0 SROS1耐药
. Z- w# v4 S2 u1 m' x9 N/ }G2032R × × × √ √
' p; S& u0 u# r T: g4 U9 u& @' F& w+ `- j2 R1 v
6 b" s5 |) d% [) J8 W0 q
6、使用顺序（仅供参考）
: \# k o0 n2 E2 t" C ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
3 U0 A6 G' p% [& i( K' l) G2 x. y 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。) \+ o$ B, B7 K
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
: Z% m r4 Y! G3 o/ {( x( {7、小结
3 U( X; J8 n% |6 v$ A. b: l8 J 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注5 W' O( A' u i+ l6 S2 b
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
6 D J- l( z& o& f/ @. cAP26113 **** **** ** ****
( v/ ^( x7 T! NCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** * V0 c7 D+ U& j. c& G
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
9 p' l9 R, j) k, `' ?4 ^PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证2 h/ z; A- w: x# L) T6 f5 T
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