ALK抑制剂比较: |' x% F3 c* X m
1、基本信息0 R6 {* {8 C3 {, f; q. {1 P
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量(每天) 临床/上市8 }! x' r: Q1 Q) r1 V
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
6 W$ \; V# ~' a; ?6 Z: ?AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
! Y- p( }" E! l# ACeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市4 o( F0 C4 X& g* e$ \# l. a7 h& d
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
$ Z( F( n& g& I Z! CPF-06463922 辉瑞 苯并(b)咔唑 406 75mg*1 1/2期临床9 G, Y% p" p$ Q4 a- Q' Q( j
2、有效率比较7 ?4 h( O( T- M$ i
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力% [* C4 p% z0 x7 H$ N
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%(N= 136)
; q6 o! \' r/ y, @61%(N= 190) 9.8月0 v7 F! p+ d# R- t+ u
11.2月 无
5 q M( g& Q% _1 o' h' `AP26113 Crizotinib耐药 69%(N= 51) 10.9月 很强
# o$ d; A. d9 U3 ?6 E& L+ ECeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%(N=163) 7.4月 强" l4 p( d- u+ Q7 ^9 I2 u0 C: c" E
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
3 f4 w9 \' ?& h, uCrizotinib耐药8 E: ~7 A8 L8 _! L* F' ~5 ?
Crizotinib耐药 93.5%(N= 46)
% \) _' A; U/ |) n: H% [3 q3 q54.5%(N= 47)
' w2 A" y1 o/ L8 q* a' X59.5%(N= 37) 12月 `5 C+ m. o8 L; t+ \
>4月
; P1 s) \1 R7 l$ W# N5月 强# l5 Y% B7 K0 p) [
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据,注 缺数据 很强
6 s. O: ]1 D4 R' O; P注:
- |+ Z- _! N) }一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922(75mg每天)后,8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
0 e9 {# Y. ^! s
' o4 r1 F9 b8 w
, f" i1 Q3 a) ?% f+ a5 A$ [ C) S9 s
3 K6 K' k! y& F1 Y; V6 G" [; o
+ n! ?$ l6 q) q- X6 U- ` v
; t. V3 B+ h) a" v: o # ]8 U, n8 G( i" X% ~, \
3、副作用比较
; q0 @9 c _6 p(1)Crizotinib/克唑替尼. i+ H! h3 }! G' N4 V
在研究A和B中,有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料,在研中断,和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心,腹泻,呕吐,水肿,和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。2 O1 L" N' N+ O& s4 ]8 g0 I
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中,45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者),呼吸事件(9),和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2),缺氧(2),ARDS (1),呼吸困难(1),肺炎(1),脓胸(1),和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克,DIC, 心血管事件,和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎,呼吸困难,和肺栓塞。. q& O: a* d M+ b" h
临床试验中XALKORI曾伴有严重,危及生命,或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。% C& p5 m, b" n5 N/ t
(2)AP26113. C* c, {. U3 l+ o1 ~' E
一期临床中最常见的1-2级副作用是腹泻(20%)、乏力(22%)和恶心(33%),最常见的3-4级副作用是肺炎(7%),咳嗽(4%),呼吸困难(4%),缺氧(4%),胸水(4%)。 T6 R/ }, h! n1 W
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%),3级以上副作用少见,主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
, m0 Y! T) X& i3 [( k R26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状,之前在120mg组发生过,但概率更低,在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用,AP26113的剂量暂时调整到90mg每天(一周)。如果病人吃180mg每天,出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷,就激素治疗并减量到90mg每天一周时间,再回到180mg每天的剂量。
; \/ @5 e/ G. y9 e6 T(3)Ceritinib/LDK378/色瑞替尼( L3 S! Z! q7 R2 i# y! d: J" T+ |
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重,危及生命,或致命性ILD/肺炎。在研究1中,255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎,和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。4 ?; q6 O; h7 o9 f+ L9 l* a
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应,导致剂量减低或中断为:ALT增加(29%),恶心(20%),AST增加(16%),腹泻(16%),和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐,肺炎,ILD/肺炎,呼吸困难,脱水,高血糖,和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应,包括:肺炎(4例患者),呼吸衰竭,ILD/肺炎,气胸,胃出血,一般身体健康状况恶化,肺结核,心包填塞,和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎,ILD/肺炎,和食欲减退。
3 V% `: R( s- z3 u 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%;包括 感觉异常,肌肉无力,步态障碍,周围神经病变,感觉迟钝,周围感觉神经病变,感觉障碍,神经痛,周围运动神经病变,肌张力低下,或多发性神经病变),视力障碍(9%;包括视力受损,视力模糊,闪光幻觉,适应性障碍[accommodation disorder],老花眼,或视力下降),QT间期延长(4%),和心动过缓(3%)。
; z/ R+ a3 a0 | E9 P% T(4)Alectinib/CH5424802- H+ @2 c m; v) M$ T7 B
致命性间质性肺炎(ILD):1.7%,血中胆红素增加(36.2%),味觉异常、皮疹(34.5%), 血肌酐增加(31.0%),AST增加(32.8%),中性粒细胞减少(25.9%),白细胞减少(20.7%),消化道穿孔(频次未明),其它常见副作用(20%以上):便秘、光过敏;(10-20%):恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶(ALP)增加;(小于10%):头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。8 m+ U% y& H5 P; q
(5)PF-06463922
$ M% e2 o$ }4 {3 E) Z 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。$ ^: I" W; a. y" u2 ?% p4 Q8 `
4、ALK耐药情况
( F2 l. r( b& d) ?" L' g9 a: J# F: p! t# E6 e5 W0 b
6 D3 Z7 e0 H$ q6 I: \6 ^* a; N6 H4 x p' O: S( H; R1 i
5 g! s$ @7 u3 n9 G! J" L
; D& Q* p1 f7 T7 E4 k" t8 H
: i4 t0 i9 y9 W! q
& T% K: f+ v- [8 \5 T- U y/ H {
7 E$ b8 N ?0 ~% R. b5、靶点比较
! f- c. P4 L/ }+ _1 S9 E & s9 ^+ @% R" ]6 M% i7 Y- z
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922# u# B. P: ?: H
L1196M(最常见) × √ √ √ √
R. d9 Y8 m' d% J* t8 fG1269A(较常见) × √ √ √ √ s# z! Q9 f: `" [0 `1 b2 O: [
S1206Y × √ √ √ √
* U8 {1 d, p) V- kG1202R × √ × × √, i) {$ I8 P4 Z6 ]
1151Tins × × × √ √
7 X& F! ?# V2 }$ @L1152R × √ × √ √
$ C3 g* Q% v- x4 n, b- TC1156Y × √ √ √ √
$ g8 m. P( S$ @, @: D1 F* c, Z- AF1174L √ √ √ √ √
) p y2 N4 L0 ^1 K1 ~) G$ |2 ?: hI1171T × √ √ × 缺数据
7 G- w& |% M3 N# gV1180L × √ √ × 缺数据
+ C' [, [/ E c5 M' j( @ROS1耐药
( Q4 ^! U5 ~: A! _5 I, Q2 Z. _G2032R × × × √ √* ?& P! F) S: D" I4 l
+ ?/ D( Y8 P: R. `0 Q% b: \' n' K" o7 G6 [
6、使用顺序(仅供参考)
$ V" I3 @3 d; E. Q$ W& B ALK阳性初治病人,无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib,脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib,耐药后可以用培美曲赛(联合铂类或者联合阿瓦斯汀)化疗,或者选用AP26113或者Ceritinib,最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。9 }3 X0 M5 A; {# |. M% ]
已经有少量数据显示:AP26113(体外数据)和Ceritinib(人体临床数据)可以对付Alectinib耐药;AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人,脑部转移缩小,肺部稳定。) G( r1 ~5 x8 _% Q, I
ROS1阳性病人,Crizotinib耐药后,可使用Alectinib或PF-06463922。
3 w* \1 b' u/ }& b h7、小结
4 ?5 U u. u" u5 }# f9 \! M% W 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
( \# d9 Z! k6 ^Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - ( z! ]$ A" f6 X" r
AP26113 **** **** ** ****
8 p0 m5 S+ h! YCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
- A0 D8 i" }' B- \; v% YAlectinib/CH5424802 **** *** **** *** " x- i6 s/ G* s1 h4 y2 Q5 v* }8 @
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证. S7 k- b/ o# v8 v
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