ALK抑制剂比较
4 n5 {$ ~+ Q8 {8 S% U1、基本信息
( a; o6 J# ~6 m药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市! i* X0 Q# e% s/ r5 L8 l Q
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
' q7 K7 Y9 i, AAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
, b, C* N$ X' TCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市5 l0 ~, w+ a& s+ C
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市% G* Z4 P: o0 N" N9 o5 w
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
: `4 f G7 r' Y' f* }2、有效率比较
|2 y& p" Y' s+ o8 N$ t! T药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
* k1 |7 G! S1 CCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）0 a3 ?" x4 L0 A5 N( [
61%（N= 190） 9.8月
3 o* B1 V& ~* _( E11.2月 无, I' Y4 j7 ~3 ^/ J. c, S9 x
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
4 w4 ^* y1 w& c, c* u; hCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
8 n" E- M% s U s8 W" X: \+ vAlectinib/CH5424802 ALK阳性
6 n6 C! c$ U& m" zCrizotinib耐药
$ i* {5 i: J# \1 L$ R; h9 B2 U5 ACrizotinib耐药 93.5%（N= 46）" ?6 `6 v0 M. D/ K6 K
54.5%（N= 47）" Q, b5 d( h- X; y& s- r
59.5%（N= 37） 12月
3 F0 T& q2 k5 \; S9 P>4月
" M; \4 f' \) {" {4 c' c5月 强: `: R0 b" p. H4 Y5 I2 A
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
1 G2 v, W/ [2 h3 A注：( O. ?' R3 v3 `! x5 S3 t5 \ T
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
# W! @0 N. I2 C; B% f3 t' E+ \6 `1 Y
: K) G5 P; W( _7 y0 r. F$ z9 c* V7 E: i- U. E
: @- `/ h' e( a8 x- {8 P7 A+ T) a
+ y9 t; l3 g2 M# D# p
' X* E. W+ `. h3 u
$ o( r0 q# m! p: @$ y+ R1 T% `( ~ & H/ ?1 S' g" {- o4 ^
3、副作用比较
, H2 K+ l: K+ H（1）Crizotinib/克唑替尼
" a' V/ D# P# \在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
. A `1 ~$ ]. N# i$ M7 ]* p1 N' J 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
& i* O9 t G3 _3 C% q7 {+ k: Y( s- g临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
7 W3 w) d+ U7 B; C7 ?0 D% R9 \3 Z（2）AP261139 j' M: w8 g# i, u# G+ i% w
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。0 i* S! A1 ]8 e& u8 N+ S6 D
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。+ o7 \2 \% D4 x/ [' z; P- \* i
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
* b" T# W5 O/ Z2 {- ~! @# q（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
' u* w1 H9 x0 W3 B; { 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
& B5 q D- B8 H3 s* G% ^" J 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
# ]8 p3 P; Q% d- D1 V 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
( B! d! P0 }7 y# ^& K（4）Alectinib/CH5424802
& G# ?" ^4 b* ]# f- b8 C 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。+ U2 u8 `5 C' K# M) X d
（5）PF-06463922" F( I8 o9 N9 h' B _+ M
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
& W4 O2 m4 {$ g2 e/ M4、ALK耐药情况8 b, T4 ^0 e% h; q0 q( n4 N
; H7 D6 ]. [: X7 j9 {* }: N* C' r( g0 X, Z, ~0 P& A! \' W7 c7 L
9 Y/ |9 Z x8 I5 e/ L
8 q/ i) X* p/ c& `% w/ ~4 x. U4 S0 m" o1 c
$ X j% I, F+ M# R* S
2 j$ V& y+ x7 p4 d) _. a2 G" \5 G- v5 A+ L& ?6 u, _/ s
5、靶点比较
1 }: E$ E. o+ e" @% { 9 X- S, T4 ]5 o& v% c! Q. I+ D
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
9 c: [5 @4 \( c+ Y6 v7 `! z1 G# C! LL1196M（最常见） × √ √ √ √: p1 `" W9 i- R8 L' O
G1269A（较常见） × √ √ √ √- E; X2 b* I( @9 u0 f
S1206Y × √ √ √ √ I' g+ a8 d2 d, v" A, w
G1202R × √ × × √
6 q5 @( n& `8 b$ a1 E$ T# h1151Tins × × × √ √6 R- a; H7 j9 p# ~6 `
L1152R × √ × √ √/ } E1 B+ ]: ]( `1 D+ J
C1156Y × √ √ √ √ v4 q0 l3 w* r
F1174L √ √ √ √ √
" H! i. }1 K$ b& b; Q( uI1171T × √ √ × 缺数据7 l! A& V+ E5 N; Z$ z6 M; P
V1180L × √ √ × 缺数据! ~/ A. ?8 G K
ROS1耐药
! x. U4 p3 G* D Z wG2032R × × × √ √
* S/ W7 B; D4 y) T+ y8 S
( q, D4 I" l& K
2 i9 K( E! ~: u; m- _; V3 H6、使用顺序（仅供参考）
# `% o1 c& v) R+ I$ ~) e ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
`# T5 ^* a/ b$ D2 ~5 p1 @+ K& n4 ~ 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
; X2 I; W$ X: Z* _1 H ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
' _' r! B2 c7 n p+ Z7、小结& C7 R4 g$ O/ C% W7 w4 B
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注- |7 P( |0 Y1 N% n
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
# p& I& t0 x# i5 X! l# ?AP26113 **** **** ** ****
m- M) T+ `2 j& ~Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
, `& y* g' n- O* n2 FAlectinib/CH5424802 **** *** **** ***
! G" ]7 F/ R* U% C( UPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
4 M' x( |6 G0 _7 ^# @7 f |
显身卡
