ALK抑制剂比较
; x; M! i+ `$ D9 U9 H: v1、基本信息- D5 J, X5 S$ p, S
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
' D9 C% x& ^, VCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市" a' E' I5 W, O5 R3 }4 F9 M& V6 \
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
' d* F! X3 y6 d0 gCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市: Y' b* q }6 E5 {, v
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
. Y6 q2 l# k Q. m7 m: G/ }' yPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
8 @! I8 j; S. x7 |5 W9 [/ E2、有效率比较) d; d) l3 `$ M, F- I0 V, {
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力( n( h8 x" q/ H
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
# P4 b5 J. e5 E& E% f61%（N= 190） 9.8月9 M2 h4 @5 x f9 V( {( T9 }& r8 {
11.2月 无
" E; _: v+ e1 {AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强/ ?* m7 O/ m7 {! a/ S5 h
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
5 j! Y6 F+ Z4 j" X, B) l0 `Alectinib/CH5424802 ALK阳性: k( e" n$ D; x! M6 j h; Y
Crizotinib耐药& m3 L* Q0 s2 g( c
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）# Z3 s: p- H1 _
54.5%（N= 47）
( p7 k3 S. \$ ~' I$ Z; v$ { t59.5%（N= 37） 12月. B* k% c2 R- x4 y( V4 S! t7 N6 p
>4月8 {& U. r1 |. [ I; ~" C
5月 强
& P; ^7 @3 v+ cPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强2 [& J% R6 R. ?4 j- C/ O
注：% \1 k* v/ ^8 U5 M, S0 F0 B8 g, C
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/5 r4 F2 K4 C( r1 b0 A
1 S7 A% r% B* l; n; h" V5 {# S1 v3 s
9 p( M5 S2 H) Q8 D% y+ E- C( @ S
; H/ s( F, j# R# l
: c* ^- h }4 Z' a6 E* Y
- r( W4 L5 v4 i( }* t8 Z1 N
5 t& U" z6 A1 o' q9 N% ?3、副作用比较0 n- W% @4 w* d+ m. ^
（1）Crizotinib/克唑替尼
u7 b8 x; z" I8 R! t在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
& {1 m4 T6 a& n- a 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
2 Z b, @# V( N2 ~8 P临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。, \$ V) p; J! n
（2）AP26113
+ P. L- r6 ` g" T2 _ 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
* m4 \/ A- w: X# K- M 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。2 ]! z% z8 D! p1 F4 f% R, K+ t# O9 I
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
7 A9 B0 t, p% R（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
4 b$ N3 {% Z1 _. m: ? 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。( p$ N1 @3 L, g8 X9 n4 `
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
; S6 L- S% j3 V" f" k2 ^0 @ 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
+ H6 j6 A' {! ?5 C（4）Alectinib/CH54248021 s7 p, j' b% S# N; o+ h H3 j
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。/ T+ H, r+ H' L4 k8 n% L, b
（5）PF-06463922 i! Y; a2 K1 d- J9 ^
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
+ U, V* T7 H7 [) E& r6 A2 G% s4、ALK耐药情况
" p) U" {; ]5 k4 V+ s# `* Q* D( U3 o( z1 c; f' H v
5 M+ i/ Z i3 c; a' ^- Q }! d: O" T2 c8 v. ?4 q1 y
! }, t. N& X: `8 b; j. ]1 A
, [ v. U9 L0 J$ D; X9 {# g% i& d; J1 N% k& a& P! w* C) O" P
( R1 k* W9 f7 A+ q: C: S6 l9 U0 [7 E( S5 R# w
5、靶点比较- v5 e T: ~1 m9 p# c- X4 i
. r) a% s7 ]; C$ _9 K" p6 sALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-064639225 [- {6 X: s: Q: _1 D! {, |) f
L1196M（最常见） × √ √ √ √
L' `' ]% g* lG1269A（较常见） × √ √ √ √1 q5 W! V, y" m- T% ~
S1206Y × √ √ √ √5 G1 R7 W2 }# D( W7 } }
G1202R × √ × × √
3 j! B! X5 a& |% v* ?" ^- N1151Tins × × × √ √* @# {7 u. j- `3 Z8 E0 j
L1152R × √ × √ √) q9 m1 W6 y, R8 D' p+ F1 g
C1156Y × √ √ √ √1 m) {: Y) i( A$ L3 k9 x# N% d
F1174L √ √ √ √ √, @# |4 w. m0 W0 J+ j; O
I1171T × √ √ × 缺数据
% d" W: a5 N* ?' z0 a9 nV1180L × √ √ × 缺数据
9 `8 l; Y2 H, pROS1耐药
/ m+ B$ g0 u6 T( E7 K; i J' l; fG2032R × × × √ √# `! v% e" a3 ^; h/ m( T
. g1 e" M8 @1 x+ a0 C9 x/ p* I; e# {- E; ?! q
6、使用顺序（仅供参考）1 {% _3 c/ L' Q3 s
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
& @% y! `" u. n" \: h 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。- c1 d. }* i6 o: P
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
7 F* e c; d0 ]6 ?( C7、小结& _0 o0 @6 f4 y6 C. O. A7 }
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
5 w0 {! s, Z) qCrizotinib/克唑替尼 *** - *** - # f. x& i+ T( B( v' v& L ^% W0 ?
AP26113 **** **** ** ****
/ i% \5 z2 C4 u# c1 Y* ECeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** $ t6 @1 x: _! E$ l7 R& E
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
: ^# M& S: z7 h: LPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
" _* C; V, f9 ^: `0 m# V* S; ?6 z4 h |
显身卡
