ALK抑制剂比较" J4 H! I6 ]& c0 j! e" @* S4 m
1、基本信息" Q: `& S: x0 s, |
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
e( g/ I) A3 x7 E, \) m" W1 l" B, nCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市) [) G3 f+ g) q% w
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
+ l7 m+ S |* |; NCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市& P. k& b/ L: u' u) g6 U
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市% ?" ?5 C* f+ b. X5 u& K
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
3 Y, D/ v; |% ^! I. P( Z2、有效率比较
2 X( Q# b3 `- o9 U药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力( _2 j" T+ E& B4 w" K6 t* H
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）5 r$ ?8 P# W) o, u _$ {
61%（N= 190） 9.8月
2 s& }4 {8 ~# H- u6 h11.2月 无
4 V3 a$ {; m; u1 Y0 ^4 EAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
- K$ J, S% {5 }1 A1 {Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
+ s5 \0 ?6 A7 y9 a+ ~* PAlectinib/CH5424802 ALK阳性
7 i, @) m6 a3 H- f! YCrizotinib耐药3 C1 x% l: C. L
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）+ m; w! W- J. j0 N
54.5%（N= 47）& r; I5 n, X+ }6 R
59.5%（N= 37） 12月
7 E/ P9 A: V0 u- w4 V9 }# o3 o>4月- u9 W9 O4 z9 q
5月 强
: F1 k" [9 R, i" m) E3 VPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强# Q! M2 q( s( b% X8 P
注：
4 ]0 J9 q+ S9 a+ u一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
4 K7 ?, E* y9 X) |6 s7 m' j! }7 y9 g; P C7 E
5 T# s t$ N8 J9 q0 R- W
% d% h/ ~# b$ q" l4 r1 [: N
3 @! K* F$ p) W5 @
& h0 [6 _0 p3 q5 ^8 p0 M+ _
. o) t4 a7 R* t6 w
2 h, G' |$ [: J3、副作用比较7 D3 ?+ x: s6 K1 v# n
（1）Crizotinib/克唑替尼
0 h0 t8 _2 ?1 ~0 W在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。. K% D4 w5 I$ k8 }. n- H& N
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
1 h, k8 b# @$ ]% F" C1 e3 n临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。1 ?/ e7 L2 |+ Q
（2）AP26113& w- z0 v2 B, h. X& G7 [7 H7 t
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。5 \7 m h5 G& S/ q3 R
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。; e: a6 m; Q" o# ^
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
1 H# l. s, q7 C4 {: O- X（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
, T" b* W+ i. J' U& f 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。% d# ?1 m3 V8 w. Q1 M8 ~
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。7 k$ G5 C, ^$ d- E: ?4 L$ O, S
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。) e' G- M4 x4 t. ^. D9 G1 s) `0 j
（4）Alectinib/CH5424802: k3 t: Q5 Q+ f3 H1 O K% @: N
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
- T& n W" t/ p) w2 y4 v3 b（5）PF-06463922
5 L6 M4 d" o8 s g: G 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
: m. m6 b4 k! E! [4、ALK耐药情况
M6 o/ _2 K7 K; t) ~/ W
0 X" E& K7 \; `6 Z7 r, m4 l" f- P
5 s( |( V( U' E1 S, ?- e4 w1 {5 D
( j! F9 X8 e% f9 b% a1 [6 O! M2 V6 a! [$ c7 V
( [5 d1 D8 \' P- R6 _# m
" P( ]0 G5 e O; ?3 w9 J
9 T \( Y6 I0 ^2 Q/ g+ F( c4 U
5、靶点比较' m& h! R% f! }% s) h; u
9 `8 o6 L' }0 q u4 x9 \# A
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
4 k8 Y! L, s5 T0 a+ D) @L1196M（最常见） × √ √ √ √
3 v( M7 `9 U) G3 n* |1 ?! ^G1269A（较常见） × √ √ √ √- v6 C) q" t" k, v
S1206Y × √ √ √ √
+ M3 W% x) `8 y/ QG1202R × √ × × √
: ~: p; g3 O( J) f, s0 u1151Tins × × × √ √6 g/ z* w* g# |; m/ N
L1152R × √ × √ √
8 S. B0 C. P5 h6 o" q0 d! t4 u" Z& rC1156Y × √ √ √ √/ ^& _8 O, R8 D& `) Z
F1174L √ √ √ √ √" _7 n3 ^9 M$ W0 Q+ e0 E( `! z; Z
I1171T × √ √ × 缺数据8 x h$ i$ c: n$ s% b. c
V1180L × √ √ × 缺数据
" \# ?( j9 F% ]$ C& p( UROS1耐药
# p: ~+ W( i! [1 `4 `* B# DG2032R × × × √ √
# I' `) S& Z$ w. L6 D& M: n/ P% ~- y: |) q( k$ _: ^2 h
" P. _& {5 t3 j. i
6、使用顺序（仅供参考）
+ Z$ A! T0 _, R( Y& J- I/ z# u" H ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
4 [7 | O0 A4 ^; n S 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
8 y. F, n. W6 |3 i$ J# \% a( f* y ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。( W4 H* x) N# W) J" _( s3 X$ u
7、小结9 C/ P) J0 |! h% x
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
; a3 O' Y( @! u# `9 rCrizotinib/克唑替尼 *** - *** -
$ a8 w1 J) F% fAP26113 **** **** ** **** " _5 ^: [% C/ @% A
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** 4 n+ R9 b( U$ a
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
! F& _/ e" i1 I$ V; JPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
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显身卡
