ALK抑制剂比较
' M/ o+ x$ w* H. J6 X, v+ o1、基本信息
# |: H( J/ |! b: U药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量(每天) 临床/上市) H( [4 n: `( f2 N; U
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市! z3 p0 J! o6 i/ |. Q$ _
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
0 n5 f# z/ N* xCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市: ]( E5 s7 B7 [! X8 ], [2 `. d: Z
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市: F0 @6 J7 f" Q, ^+ |0 c! E f
PF-06463922 辉瑞 苯并(b)咔唑 406 75mg*1 1/2期临床5 |: M: ~/ b$ H$ ]* } ]
2、有效率比较* f6 r2 J. \7 ~6 I" T
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力# G9 g) @+ j* y1 C, t
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%(N= 136)8 g- N0 @6 q3 m. ?: S" b) ]
61%(N= 190) 9.8月* p5 f. b( y# |6 I% c9 g2 X- Q! o
11.2月 无
) k# n7 T# t* J. OAP26113 Crizotinib耐药 69%(N= 51) 10.9月 很强: q5 N) T1 P) N
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%(N=163) 7.4月 强
3 ~/ v, |3 G' S6 d: i! tAlectinib/CH5424802 ALK阳性
! u! H3 e7 Z# | c2 i) ACrizotinib耐药' [, z: f6 h$ `
Crizotinib耐药 93.5%(N= 46)
+ S! s9 V9 W" y; c8 y54.5%(N= 47)8 G. r: v e8 r$ y+ {
59.5%(N= 37) 12月
( m% k% X3 ]/ w9 W, |>4月
0 a/ b a& a/ ~$ M' D% x" N2 [5月 强
9 ^# X, x! u' T! |PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据,注 缺数据 很强 M- q) D3 J6 c/ h/ m$ I# ]
注:
# _0 o- Y& w5 |2 z, k2 F一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922(75mg每天)后,8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/7 h' ?; ?! k9 Q
5 Q$ S' Z* f5 ?* q7 `7 ~* a- d
% Q0 s, M0 F3 y5 b0 P9 b6 O+ o! \( \9 @1 W B! ?* U1 P
: W5 q1 d4 x& F7 |2 Q, Q' Z! O$ y
* U- }/ u& t6 ~1 w! f. V% Y& i0 i( F$ T3 P: B3 K4 a, v7 H5 E
9 D* ^# i& r D$ P! H
3、副作用比较1 ?" z. \( G% w$ i- ^2 k
(1)Crizotinib/克唑替尼
1 Z6 w. @6 |! m; A- M在研究A和B中,有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料,在研中断,和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心,腹泻,呕吐,水肿,和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
$ A N0 k" K/ u% \8 q* n, m2 { 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中,45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者),呼吸事件(9),和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2),缺氧(2),ARDS (1),呼吸困难(1),肺炎(1),脓胸(1),和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克,DIC, 心血管事件,和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎,呼吸困难,和肺栓塞。
& F% y" ~& }1 F: F/ A- l临床试验中XALKORI曾伴有严重,危及生命,或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。9 U% U3 B; F/ t" ]7 ?! P8 E! x
(2)AP26113! [6 k' c- n8 Q2 Q$ A j
一期临床中最常见的1-2级副作用是腹泻(20%)、乏力(22%)和恶心(33%),最常见的3-4级副作用是肺炎(7%),咳嗽(4%),呼吸困难(4%),缺氧(4%),胸水(4%)。
' H; [8 n2 n2 K( x* y 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%),3级以上副作用少见,主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。: W {3 ^+ s" _( a
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状,之前在120mg组发生过,但概率更低,在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用,AP26113的剂量暂时调整到90mg每天(一周)。如果病人吃180mg每天,出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷,就激素治疗并减量到90mg每天一周时间,再回到180mg每天的剂量。
; G4 R* J' g: {# [" Z# r5 F(3)Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
2 a1 u# i1 g ?& S- K" { 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重,危及生命,或致命性ILD/肺炎。在研究1中,255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎,和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。8 {& V- C2 J4 U6 S
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应,导致剂量减低或中断为:ALT增加(29%),恶心(20%),AST增加(16%),腹泻(16%),和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐,肺炎,ILD/肺炎,呼吸困难,脱水,高血糖,和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应,包括:肺炎(4例患者),呼吸衰竭,ILD/肺炎,气胸,胃出血,一般身体健康状况恶化,肺结核,心包填塞,和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎,ILD/肺炎,和食欲减退。- C" N' f# y! z# X
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%;包括 感觉异常,肌肉无力,步态障碍,周围神经病变,感觉迟钝,周围感觉神经病变,感觉障碍,神经痛,周围运动神经病变,肌张力低下,或多发性神经病变),视力障碍(9%;包括视力受损,视力模糊,闪光幻觉,适应性障碍[accommodation disorder],老花眼,或视力下降),QT间期延长(4%),和心动过缓(3%)。
7 ~+ r k( Q; T: }/ o8 V: `) p* s9 P; j(4)Alectinib/CH5424802
q! P- c5 h% `- u1 u; \/ ]) H 致命性间质性肺炎(ILD):1.7%,血中胆红素增加(36.2%),味觉异常、皮疹(34.5%), 血肌酐增加(31.0%),AST增加(32.8%),中性粒细胞减少(25.9%),白细胞减少(20.7%),消化道穿孔(频次未明),其它常见副作用(20%以上):便秘、光过敏;(10-20%):恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶(ALP)增加;(小于10%):头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
0 B% R* e6 m1 e& b(5)PF-06463922
! D* x; k6 h8 C6 ]5 M) e 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
5 \1 _. g7 J6 O4、ALK耐药情况
2 \$ |. A! l# ~2 h' X, u- n+ p- O+ G! C/ v* s" n l/ K X
6 C }7 N9 m' X' n5 f/ G" W( ]& l( I7 b2 B0 J. X
1 Y z6 m& K/ u% u& p
( V+ r2 I$ a' g) `/ y1 _2 U
, n. M4 `8 n. @2 s- Z
" E2 m5 H" `, p9 ]$ v% o6 e
. ?& Y8 I9 m9 @3 B% V9 c5、靶点比较. p$ [" n& K$ W6 o7 }! l7 }; c9 z
# ~' p& o. v8 m
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-064639224 A0 m" \4 i& k+ C; Q; J
L1196M(最常见) × √ √ √ √. K+ D& \/ E1 l0 s/ r h
G1269A(较常见) × √ √ √ √
- \( `* S5 u$ {! P$ Y gS1206Y × √ √ √ √) y% L* `( }- e" W
G1202R × √ × × √8 o5 ^" ?! l5 `" @4 G, M# l
1151Tins × × × √ √9 G6 K v& z3 I; R7 R
L1152R × √ × √ √
# \! B' f* i- j8 R" Z4 B3 AC1156Y × √ √ √ √! U; W# G' n+ m( L& @
F1174L √ √ √ √ √1 J' B* ~2 b2 Y( D* ?* y2 }1 o6 U" S6 c
I1171T × √ √ × 缺数据* q3 y7 e! X! k$ _: P( l9 P
V1180L × √ √ × 缺数据+ j( Y% _, i$ Z2 x+ x3 s
ROS1耐药
/ s; B k `& P5 \9 B" S) nG2032R × × × √ √
& X1 k% t7 Y' H d/ _& o% h
( D0 U m1 g9 L8 j' a" J
4 P/ R. L4 E. f0 i2 I0 I, E- r6、使用顺序(仅供参考), U Y: l' `! S
ALK阳性初治病人,无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib,脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib,耐药后可以用培美曲赛(联合铂类或者联合阿瓦斯汀)化疗,或者选用AP26113或者Ceritinib,最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。& L* }: Z$ }/ p% _/ p. d5 E* b
已经有少量数据显示:AP26113(体外数据)和Ceritinib(人体临床数据)可以对付Alectinib耐药;AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人,脑部转移缩小,肺部稳定。
; k* f* I1 [8 r) T ROS1阳性病人,Crizotinib耐药后,可使用Alectinib或PF-06463922。3 ]0 u9 Z/ M2 I/ @3 N
7、小结
3 G! L6 P6 X8 u o 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注7 {4 i" a4 h! Z8 g# W
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - 5 }( z+ [8 O0 `$ |, M, T
AP26113 **** **** ** **** & F u* v8 [- u% l( V
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** , u* X% t8 F) X/ B+ V
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
+ S" q$ ~( J: ~PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证+ U3 d1 z F3 t( a& V% {
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