抗血管生成药治疗非小细胞肺癌

阿帕替尼是PTK787的仿药，PTK787的临床结果显示1天二次的服药方案比1天一次的效果要好，但一天一次的副作用更小。
Phase 1 Study of PTK787.pdf (786 KB, 下载次数: 109)

2013-10-12 09:41 上传

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http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/24/18_suppl/7195
Background: Overexpression of vascular endothelial growth factor receptor (VEGF-R 1–3) in NSCLC is associated with poor prognosis and shorter overall survival. PTK787/ZK 222584 (PTK/ZK), a novel, oral, anti-angiogenic compound blocks tyrosine kinase signaling from all VEGF receptors. Methods: A prospective, single-arm, multi-center, proof-of-principle phase-II study to investigate both efficacy and safety of PTK/ ZK in patients with stage IIIB/IV NSCLC who received prior first line treatment with a platinum based chemotherapy regimen. All pts were relapsed/refractory as determined by available imaging. All pts were planned to receive 1,250 mg of PTK/ZK once daily (qd) for continuous treatment until disease progression or unacceptable toxicities. Response evaluation is based on RECIST criteria. Disease stabilization of at least 12 weeks based on CT/MRI-imaging was defined as clinically relevant drug activity. All pts had dynamic contrast enhanced MRI investigations for additional efficacy analysis and serum asservations for serum proteomic analysis. Results: To date, 56 pts have been enrolled. PTK/ZK is generally well tolerated. Most frequent adverse events (AEs) are nausea and vomiting. One pt developed interstitial lung disease (ILD) and in one pt with tracheal stent a fatal lung bleeding occurred. No other unexpected serious AEs have been reported. Maximum response for 48 evaluated pts include one pt with a partial response (PR) (2%), 27 pts with stable disease (SD) (56%), (disease control rate 58%), and 20 pts with progressive disease (PD) (42%). The pt with PR has responded for over 20 weeks. 15 pts have SD for at least 12 weeks; 5 pts of these had SD for at least 28 weeks. Conclusions: These preliminary results suggest that second-line treatment with single-agent PTK/ZK is generally safe and well tolerated. In pts with refractory disease in stage IIIB/IV NSCLC, a considerably high rate of disease control could be achieved in this study. The study is currently recruiting for twice daily (bid) treatment.

药好赖，因人而异，收藏了。

老马兄，脑部有一较大肿瘤（直径四厘米）和四个小肿瘤（直径小于一厘米），用这类药脑出血的风险会有多大?

我家肺腺癌脑转移，基因检测对V靶点药物有效。但一直有顾虑，没使用。

谢老马, 以后希望能多多看到有关贝伐单抗的评论.

学习了，非常感谢老马！

一项新研究发现肿瘤微环境中一群很少被研究的细胞很可能起着重要的保护作用，能够对抗癌症演变和转移。这些发现发表在2012年1月17日那期Cancer Cell期刊上，意味着抗血管生成疗法(anti-angiogenic therapy)---通过切断肿瘤血液供应让肿瘤萎缩---可能无意中使得肿瘤更加具有侵袭性和更可能发生扩散。

一种治疗癌症的方法就是靶向血管生成，或者说血管生长。这篇新研究论文通信作者Raghu Kalluri是贝丝-以色列-迪肯尼斯医疗中心(Beth Israel Deaconess Medical Center, BIDMC)教授，同时也是哈佛医学院的教授，他想找出靶向一种特异性细胞类型，即周细胞(pericyte)，是否能够以其他抗血管生成药物所起同样作用的方式抑制肿瘤生长。周细胞是组织血管中重要的一部分，覆盖着血管，支持它们的生长。

Kalluri和他的同事们通过对小鼠进行建基因改造以便利用药物诱导生长中肿瘤的周细胞去除。他们然后除去移植的小鼠乳腺癌肿瘤中的周细胞。相比于野生型对照小鼠，他们发现25天后肿瘤缩小了30%。然而，与常规的临床经验不同的是，研究人员发现相比于对照小鼠，在基因改造的小鼠中继发性肿瘤数量增加了3倍，这就表明肿瘤已经发生转移。

Kalluri说，“如果只是观察肿瘤生长情况，那么结果还不错。但是从全局来看的话，抑制肿瘤血管并不能控制癌症演变。事实上，癌症一直在扩散。”

为了理解这种肿瘤转移增加背后的机制，Kalluri和他的研究小组检查了肿瘤的微环境以便在分子水平找出到底是什么在发生变化。他们发现在缺乏周细胞的肿瘤中，缺氧(hypoxia)区域增加了5倍。Kalluri解释道，“这对我们意味着在没有起支持作用的周细胞存在下，肿瘤内的血管变得脆弱和容易泄露---甚至相比于大多数肿瘤中血管存在时更是如此---，这就减少了氧气流动到肿瘤中。”

他补充道，“癌细胞对缺氧条件作出反应，启动遗传存活程序。”为此，研究人员发现存在上皮细胞间质转化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)，即一种使得癌细胞更加容易发生迁移的变化，因而它们能够穿过那些有漏洞的血管到达新的位点，使得它们表现得更像干细胞，这样它们更加能够存活下来。实验证实EMT的蛋白标记物表达增加5倍，这就表明这些细胞确实经历了这一变化。研究小组也发现一种促进细胞迁移和生长的受体分子Met激活后活性增加5倍。

重要的是，研究小组发现这些分子变化发生在更小的移除周细胞的肿瘤内，从而增加模式小鼠肺部中继发性肿瘤的发生率。Kalluri说，“这提示着较小的肿瘤让更多的癌细胞进入血液，从而导致更多肿瘤转移。我们发现有着较好的周细胞覆盖的大肿瘤要比有着更少周细胞覆盖的较小的同类型肿瘤更少地发生肿瘤转移。”

因为癌症治疗如伊马替尼(Imatinib)、舒尼替尼(Sunitinib)和其他药物能够降低肿瘤中周细胞数量，研究人员接下来就在患原发性肿瘤的小鼠中开展同样的实验，只不过在这次是使用Imatinib和Sunitinib而不是采用基因改造手段来降低周细胞数量。尽管Imatinib和Sunitinib只移除70%周细胞，但是最终结果保持一样：肿瘤转移增加3倍。Kalluri说，“我们再次证实有着较好的周细胞覆盖的大肿瘤要比有着更少周细胞覆盖的较小的同类型肿瘤更少地发生肿瘤转移。”而且，Kalluri还利用移植的肾细胞癌肿瘤和黑色素瘤重复同样的实验从而在多种肿瘤类型中同样证实这些发现。

其他实验表明将移除周细胞的药物同抑制Met的药物结合在一起治疗有助于抑制EMT和肿瘤转移。

最后，为了确定这些发现是否跟病人相关联，科学家检查了130个处于不同癌症阶段和不同肿瘤大小的乳腺癌肿瘤样品，比较了预后的周细胞含量。他们发现肿瘤血管中周细胞数量较低和Met高水平表达的样品与最具浸润性的肿瘤、较远的肿瘤转移以及5到10年存活率下降20%相关联。

美国德克萨斯州大学MD安德森癌症防治中心主席Ronald A. DePinho说，“这些结果非常令人振奋，将会对设计临床治疗程序靶向肿瘤血管生成带来影响。这些令人印象深刻的研究将会给很多癌症的潜在性治疗方法带来深刻启示。”

与此同时，对Kalluri而言，这项研究意味着关于癌症的假设必须需要进行重新审视。Kalluri说，“我们必须回头来审视一下肿瘤，找出哪些细胞发挥着保护性的作用，而哪些细胞促进肿瘤生长和产生侵袭性。不是任何事情都是黑白分明的。肿瘤中的一些细胞在某些条件下实际上发挥着好的作用。”

《癌细胞转移机制研究获进展》


          众所周知，为了能够扩散癌细胞必须改变自身使其能够脱离原肿瘤病灶，然后才能扩散至远端器官。近日来自美国康奈尔大学维尔医学院的科学家们续写了这一故事，揭示出了接下去发生的一些关键事件，即转移的癌细胞如何逆转上述过程，重新变身为能够形成新病灶的肿瘤的过程。他们的研究发现在线发表在《癌症研究》（Cancer Research）上。

在这篇文章中，研究人员证实一个被称作versican的蛋白质在乳腺癌的扩散过程中发挥了关键性的作用。当研究人员在小鼠中阻断versican功能时，发现乳腺癌无法将癌细胞种植到肺脏中形成第二肿瘤病灶。

种子和土壤

“癌细胞种植除了原发性病灶，还需要提供准备接纳的土壤，”纽约长老会医院/康奈尔医学中心胸外科学部主任、康奈尔大学医学院胸外科教授Nasser Altorki说。

癌症研究者一直相信癌症发生扩散的前提条件，是它的“种子”必须首先在远端器官中找到能确保其茁壮生长的合适“土壤”。他们提出一种假说即癌细胞通过一种称之为上皮-间质转化（EMT）的过程形成种子，在这一过程中癌细胞会丧失与原发肿瘤病灶其他细胞的粘附，更加容易发生移动，可能够通过血流转移到远端器官。

然而对于接下来会发生什么，科学家们一直都只是停留在猜想阶段。科学家们推测细胞可能经历了一个称为间质-上皮转化（MET）的逆转过程，在这一过程中癌细胞种子变身为上皮细胞接触新组织，并融入到新器官中。然而科学家们对于MET与EMT之间存在的异同却知之甚少。

在这篇文章中，Mittal博士和同事们对自发性乳腺癌的模型小鼠进行了研究。他们发现原发性乳腺肿瘤向骨髓衍生的造血细胞发送了一条信号促使其迁移到了小鼠的肺脏。“这似乎就是癌细胞种植所需要的土壤，”Mittal博士说。

那么癌细胞又是如何利用这一“土壤”来帮助自身种植呢？研究人员发现在这些骨髓细胞中有一种亚型表达了versican蛋白，versican蛋白使得癌细胞在迁移至肺脏后能够变身为上皮细胞。原发性肿瘤在肺脏中为自身构建了微环境促进转移。MET不仅是癌细胞自身具备的特性，也是肺脏中微环境与癌细胞发生独特的互作的结果。

在接下来的实验中，研究人员通过向骨髓中注入siRNAs沉默versican基因的方法，证实抑制versican可阻断MET，抑制肺脏中肿瘤生长。

“新研究发现不仅帮助我们了解了乳腺癌是如何转移至肺脏的，同时也帮助我们找到了有可能阻断这种致命性扩散的新途径，”文章的资深作者、Vivek Mittal博士说。Mittal博士现在是康奈尔大学医学院Neuberger Berman肺癌实验室主任，以及胸腔外科中心细胞和发育生物学系副教授。

Mittal 博士说：“这是一个令人激动的发现，深入到了我们从未涉及的领域。我们知道超过90%的癌症相关死亡患者均是由于癌症从原病灶扩散所致，而目前临床使用药物均不能有效靶向转移病灶。”

文章的共同作者、康奈尔大学乳腺癌研究项目主管、实体瘤服务中心主任、医学系教授Linda T. Vahdat 说：“这项研究结果的一个关键性发现就是解析了转移的整个过程——这对于治疗癌症患者具有至关重要的意义。

Altorki表示这项重要的研究初步揭示了癌症转移的机械基础，这不仅局限于乳腺癌，也可能适用于其他类型的癌症。（来源：生物通 何嫱）

  <两不同分子共同抑制肿瘤效果更佳“比如XL184+VEGF抑制剂” >

近期来自加州大学旧金山分校的科学家们证实在癌症治疗同时靶向两种不同的分子能够更有效缩小肿瘤体积、阻断肿瘤侵袭，抑制肿瘤转移。这一研究发现有可能进一步改善抗癌药物联合治疗的疗效。相关研究论文发表在《癌症发现》（Cancer discovery）杂志上。

领导这一研究的是加州大学旧金山分校的海伦-迪勒家庭综合癌症中心（Helen Diller Comprehensive Cancer Center）和心血管研究所成员、解剖学教授Donald McDonald博士。McDonald表示在这项研究中他们取得了令人鼓舞的实验结果。尽管他们是在一种神经内分泌胰腺癌模型小鼠中检测的这一双靶向策略，但同样广泛适用于治疗多种癌症类型。关于这一治疗策略对于人类前列腺癌、乳腺癌和其他类型肿瘤的治疗效果的临床检测实验已经在开展中。而这些实验检测中使用的药物也或是已批准上市或是已进入临床实验开发阶段。

在这项研究中，科研人员证实利用双靶向策略治疗小鼠成功地将侵入周围组织呈手指头大小的肿瘤及转移病灶缩小至了微球大小，并抑制了癌症转移。

McDonald 说：“这是一种组合方案——取两者的协同作用。你将2与2相加，得到的结果就是10。”

两个靶标指的是多年来科学家们众所周知的两种癌症相关蛋白。它们都在恶性肿瘤中发挥着重要的作用。第一个称之为c-MET，它与导致致命性癌症的两个重要过程——肿瘤侵袭和转移密切相关。在临床上被当做癌症侵袭的重要标记物。第2个靶标指的是被称为血管内皮生长因子（VEGF）的蛋白。VEGF能够促进新血管生成。肿瘤借助于这一过程来扩张血管网络为自身提供营养。

目前有大量靶向这两种分子的药物在开发中，其中一些已经上市。例如2004年，美国食品和药品管理局（FDA）批准了第一个由Genentech开发的药物Avastin治疗转移性结肠癌。2008年进一步获批用于治疗转移性乳腺癌。

然而去年FDA撤销了Avastin治疗乳腺癌的批准。在进一步评估乳腺癌妇女服药后相对风险及效果后，FDA发现用Avastin阻断VEGF仅能在短期内减缓肿瘤生长，而并不能显著改善或延长大多数患者的生命。

“我们当时并不清楚Avastin为什么对某些肿瘤有效，而对另一些无效。同样也不清楚为什么一些肿瘤初期治疗有效，而后期却无效，”McDonald说。

两年前，当时任职于加州大学的Douglas Hanahan教授和同事们在实验中发现Avastin类似药物除了能缩小肿瘤，还存在一些意外的作用。这些药物可导致肿瘤呈高度不规则生长，侵入到周围组织，甚至扩散到其他器官，这表明阻断VEGF有可能导致肿瘤获得了更强的侵袭性和转移性。

McDonald研究小组确证了Hanahan的研究发现，并证实c-MET参与了这一过程。在最新的研究中，McDonald小组的Barbara Sennino博士和其他研究人员证实在小鼠中同时阻断c-MET 和VEGF能够更有效治疗癌症，不仅减缓了肿瘤的生长速率，还抑制了肿瘤侵袭和转移。

他们检测了两种VEGF抑制剂（一种中和抗体和舒尼替尼sunitinib）以及三种c-MET抑制剂（crizotinib, PF-04217903, and cabozantinib (XL184)）的疗效。证实相比于阻断单个靶点，同时抑制c-MET 和 VEGF对肿瘤更为有效。

McDonald表示，这些有希望的实验结果仍需进一步的安全及疗效检测确证，或许只需要1年多的时间就可以将这些药物用于患者的常规治疗。（来源：生物通 何嫱）

好消息，老马辛苦，  XL184+VEGF抑制剂合用副作用会不会很大，剂量如何解决