抗癌武器库大检点

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抗癌武器库大检点

许长老

抗癌战争中，我们的武器库，决定了能否持久战。在此浮光掠影检点一遍，知己知彼，争取提高胜率【注1】。

不点不知道，一点下一跳，原来我们抗癌武器库快要赶上军事武器库了，有核武器、化学武器、生物武器，以及各种常规武器。

本文试尝将抗癌武器库做个分类。但分类方法很多，看取什么为参照。例如人的群分，参照可以是年龄、性别、种族、国籍、职业等等。本文中抗癌武器库的分类采用最基本的参照，分为化学药物治疗，肿瘤物理治疗，以及生物免疫治疗，如图1所示，基本上覆盖了主要的肿瘤治疗方法。当然，这分类是一家之言。

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图1 总分类

1. 化学药物治疗

肿瘤的化学药物治疗又可分为化疗药物治疗和靶向药物治疗。

1.1 化疗药物
化疗药物分类见【附录1】。简单讲，化疗药物的作用机制大致可分成4类，分别是

阻止代谢
阻止DNA复制
阻止RNA形成
阻止蛋白生成。

根据细胞周期【注2】，又可分为细胞周期特异性药物与细胞周期非特异性药物。

临床治疗中，为了强化杀伤效果，避免副作用叠加，往往将作用于不同靶点的，周期特异性与非特异性的化疗药物联合使用。例如肺的一线化疗用药是培美曲塞+顺铂。培美曲塞抗代谢，顺铂抗DNA复制。培美曲塞作用于S期，为周期特异性。顺铂作用于细胞周期的所有4个阶段，为周期非特异性。

由于肿瘤的异质性，很有可能有的克隆只对抗代谢药敏感，有的克隆只对抗DNA药敏感。类似，众多肿瘤细胞不可能同时进入S期。因此，类似培美曲塞+顺铂这样的交叉联合用药能最大范围覆盖形形色色的肿瘤克隆。

1.2 靶向药物
靶向药物可分为小分子化合物和单克隆抗体。

化疗药物作用于细胞的不同部位。而靶向药集中作用于与细胞生长有关的信号转导通道，从信号转导通道最上游的细胞跨膜受体和配体（生长因子）开始，到中下游的各个环节（蛋白激酶）。掐断了细胞生长的信号通道，肿瘤细胞也就无法自我克隆增殖了。

截止2015年，FDA批准了72个靶向抗肿瘤药物【附录2】，还有众多新药在临床。

以表皮生长因子受体EGFR为例，开发的靶向药主要围绕着连接EGFR的两条信号转导通道。以下给出了针对EGFR信号转导通道各环节的一些代表性靶向药。

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图2 EGFR相关信号通道以及抑制剂

每个环节的蛋白是否有靶向药，或有多少靶向药，和该蛋白的功能及结构密切相关。

从蛋白结构讲，有些蛋白有着光滑致密的外层结构，靶向药很难找到结合部位。也有些蛋白虽然有不错的结合部位，但又缺少特异性，容易造成开发出的靶向药会影响一大批别的蛋白的正常运转，失去了靶向药的优势。由于种种原因，使得靶向某些蛋白例如RAS的药物开发困难重重。到目前为止最成功的典范是靶向EGFR以及ALK突变的药物。

从功能讲，跨膜受体EGFR位于多个信号通道的源头。突变EGFR不光自己持续活化（磷酸化），也同时接受膜外生长因子，然后向下游所有信号通道发送生长信号，刺激细胞分裂增殖。抑制源头的效率通常高于抑制下游通道。从图2中可看到，如果在下游某个环节设卡，例如抑制ERK，EGFR信号完全可以经另一通道PI3K-AKT-mTOR转导。很多患者由于耐药失去对EGFR的抑制，试图退而在下游截断，效果始终不如人意。这有些像黄河发洪水，靠下游截堵难以成事，洪水总会设法让黄河改道，到达东海。最好的方案是对源头进行治理，或者上下游同步治理。

联合用药，二联或三联，能部分截断多个下游通道。可是，肿瘤似乎总能找到新通道。同时，联合用药往往导致副作用的叠加，无法耐受。

一般来讲，下游环节抑制剂开发的目的是要抑制该环节蛋白激酶的磷酸化，例如RAF的原发或获得性活化。EGFR耐药的一个重要原因就是下游激活。

单克隆抗体由于体积大，通常作用于细胞表面蛋白受体以及细胞周围的各种生长因子，例如表皮生长因子EGF，血管内皮生长因子VEGF，等。小分子化合物的靶向药由于体积小，能够像孙悟空钻入铁扇公主肚子那样进入肿瘤细胞内折腾。各有高招。

众所周知，化疗药几周期后会耐药，靶向药平均一年左右也耐药。

另一方面，新药开发周期长，成本高。一款新药从设计、筛选、体外试验、动物实验、临床I期、II期、III期试验到最后上市，要7-12年，10亿-26亿美元。幸运的等到新药继续延续生命、不幸的等不及新药抱憾离世，冰火两重天。

化学药物治疗的最大挑战是耐药。

2. 肿瘤物理治疗

肿瘤的物理治疗可分为放射治疗和消融等治疗。图3给出了常见的肿瘤物理治疗方法。

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图3 常见肿瘤物理治疗的分类

2.1 外放射治疗
当下放疗技术发展迅速，三维适形、立体定向（SRT）、调强放疗（IMRT）、影像引导（IGRT），以及运动监测、放疗计划系统等，已成为必备技术。
运用三维适形技术，可以设计出最佳放射子野数与入射角度，恰到好处地全方位覆盖整个肿瘤病灶，对周边正常组织的影响最小化。

基于计算机技术和三维成像技术，立体定向由有框架发展到无框架立体定向技术，实现短疗程且单次剂量不低于5Gy的治疗方式。

同一照野下，调强放疗可实现不同的放射线強度。对于深度不一或形状不规则的肿瘤，确保瘤内剂量分布均勻，对正常组织伤害小。

为了防止放疗时候的脱靶，治疗前或治疗过程中予以影像引导，实现靶区纠偏。

基于种金标的运动监测系统为射波刀特有，比较适合肺腑等处于常态运动，需要即時修正位置的器官。

放射治疗的成功取决于软硬两方面的要素。

与放射治疗相关硬件方面的各种因素，包括各类放射刀的适应症（治疗范围）、固定效果、有否影像引导、机器精确度、剂量分布均匀度、可否分次治疗、低剂量区域多寡、治疗时间长短、实时动态监测锁定、能否同步清除多个肿瘤灶、等。

各类放射刀中，伽马刀的适应症为脑内肿瘤，其它放射刀适合全身治疗。

设备并非越新越精密就越好。对于患者，最适合的才是最好的。不应盲目追求高大上。

比如，治疗的目的是要根治还是要缓解症状、控制疾病进展，会导致不同的治疗方案，不同的放疗技术。不同的肿瘤细胞对放射线的敏感度也不一样，有的适合光子射线，有的需要较重的粒子。

此外，所谓最适合的，不光要考虑技术层面，也要考虑经济层面，即性价比。

传统放疗由于精度有限，不太适用于单次高剂量的治疗。

而浸润性侵犯性较强的恶性肿瘤，往往没有包膜本身界限就不清楚。如果影像引导都无法清楚辨识肿瘤边界，高精密的设备自然无从发挥其优势。因此对于混杂肿瘤及正常组织的区域，传统放疗的低剂量多次治疗可以减少组织伤害，并且费用低，较适合。

与放射治疗相关软件方面的各种因素，包括放疗物理师计划制定是否完备、临床放疗医师的丰富经验和娴熟技术、以及技师对机器的保养及质量管控，等。

计划制定就好比要打赢一场战役（放疗），参谋部（放疗物理师）要因地制宜，根据敌我状况（肿瘤以及放疗设备的技术特点），事先制定出最合适的战斗方案（放射治疗方案）。

有经验的临床放疗医师能保证手术精确定位、损伤最小化。

2.2 体内放疗
内放疗将密封放射源暂时性放入天然体腔内（耳鼻喉肠子宫等），或永久性放入被治疗的组织内（粒子植入），照射肿瘤。

很多肿瘤对放射性不敏感的原因是没有达到有效的照射剂量。但高剂量射线途经正常组织时容易引起放射性损伤、正常组织坏死、骨髓抑制等并发症。

体内放疗时，放射源可以高度贴近肿瘤甚至放置于肿瘤中心，避免了放射线由体外“长途跋涉”到达靶区。因此，体内放疗的特点是局部治疗照射剂量高。

微创的粒子植入，辐射半径短，可以实现病灶连续照射。比如常用的碘粒子，半衰期长达2个月，至少在半年内都会对肿瘤产生持续的杀伤作用。目前体外放疗正在探讨大分割方法（低剂量多疗程），一个主要目的是要减少肿瘤细胞的修复机会。在粒子植入持续治疗过程中，受伤的肿瘤细胞则完全没有机会修复。

2.3 消融等治疗
氩氦刀、射频刀、微波刀，以及纳米刀，属于微创治疗，需要将治疗用针经皮穿刺到肿瘤部位，或冻杀或热死或电死肿瘤细胞。临床医生的穿刺技术至关重要。另外，不同器官、不同部位、不同肿瘤尺寸，需要不同的消融时间与功率，也需要临床医生根据经验加以调整。因此，这类治疗方法通常更加依赖医生的临床经验与技术。

射频刀，微波刀，海扶刀都是属于热消融，其中射频刀及微波刀均使用电产生的高温杀灭肿瘤细胞，而海扶刀是通过超声聚焦加热高温杀灭肿瘤。由于海扶刀只能在超声下进行，不适合空隙较多的器官组织如肺部。氩氦刀则是冷热交替消融杀灭肿瘤细胞。其杀死肿瘤细胞是依靠反复多次迅速降温以及升温造成的肿瘤细胞崩裂。

消融对周围组织结构损伤较大，如果肿瘤周边管腔较多，容易引起各种泄漏并发症。纳米刀通过电穿孔杀死肿瘤细胞时，胶原纤维和其他结缔组织成分未发生变性，因此不易损伤大血管、胆管和神经等重要组织结构。

与放疗相比，国际上消融方法的肿瘤适应症范围相对有限，不少适应症与肿瘤治疗无关。国内这方面更超前一些。期待中国消融治疗专家们能积累提供更多肿瘤治疗的临床证据。

放射治疗将核物理与高能物理的原理与技术应用于临床医学。比如由放射性核素产生α、β、γ射线进行治疗，或由各类加速器（感应加速器、直线加速器、回旋加速器）产生的电子射线、X射线、中子射线、质子射线、重离子射线等高能放射线进行治疗。消融等治疗将低温物理、声波、电波以及电场的原理与技术应用于临床医学。因此在此归类为肿瘤物理治疗。

至于平常所说的康复性理疗，是用电场或磁场来治疗机体组织的亚急性或慢性炎症，与肿瘤物理治疗是两码事。

肿瘤物理治疗种类多，没有一个医院能提供所有的肿瘤物理治疗，也不太会有一个专家精通所有的肿瘤物理治疗方法。咨询某个医院某位专家，往往只能了解到该院该专家所精通的治疗技术。有必要多咨询，找到合适的。首先要确定是适应症，技术上有优势。比如不考虑根治但想要无创的，可选基于X射线的外放疗。如果是肺部，可优先考虑有实时动态监测的射波刀或速锋刀。其次考虑性价比，避免过度消费。比如速锋刀费用5倍于射波刀，但治疗时间可以比射波刀短不少。总之需要患者结合自身情况作综合判断。

【附录3】里进一步提供了放射治疗的一些基础知识。

3. 生物免疫治疗

生物免疫治疗主要是免疫治疗。从2013开始，肿瘤免疫治疗以PD-1抗体以及CAR-T为两重磅炸弹，忽然间震撼全球。晚期肿瘤患者临床治愈的前景，终于出现在地平线上了。图4总结了生物免疫治疗的几类主要方法。

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图4 生物免疫治疗的分类

3.1 细胞因子治疗
白介素-2等细胞因子在诱导免疫细胞活化、增殖、分化中起了重要作用。最早期的免疫治疗就是从注射白介素-2开始。

免疫细胞在体外培养增殖时，白介素-2、GM-CSF、γ-干扰素是培养液的主要成分。由此可见这类细胞因子的重要性。

加危险信号的一个主要目的是促使DC细胞生成白介素-12，使得更多的初始T细胞分化为I型辅助T细胞，有利于细胞免疫。但直接注射白介素-12的临床试验归于失败。

类似地，加γ-干扰素抗肿瘤治疗的临床试验也没有获益。

由于免疫细胞需要众多细胞因子来维持，基于单个细胞因子的免疫治疗效果非常有限，除非是属于那种万事俱备只欠东风的情形。例如在肿瘤-T细胞免疫应答环（图5）中，各个环节条件都已具备，唯独缺少白介素-2。在这种情形下给予白介素-2，有可能起到的治疗作用。但是以目前的医学检测技术手段无法确认免疫系统究竟出了什么状况。

由于免疫系统通常处于一个非常精密的平衡态，外加细胞因子容易造成免疫状态失衡，甚至引起免疫过激行为，目前细胞因子通常作为免疫治疗的辅助手段。

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图5 肿瘤-T细胞免疫应答环

3.2 抗体免疫治疗
如雷贯耳的PD-1/PD-L1抗体是抗体免疫治疗的明星代表。目前PD-1抗体有Keytruda和Opdivo，PD-L1抗体有Tecentriq以及CTLA-4抗体Yervoy，统称为免疫检查点抑制剂。

如图6所示，两类受体与T细胞活化相关，一类是活化性受体，另一类是抑制性受体。前者像汽车油门，后者像汽车刹车。要T细胞像汽车那样勇猛向前，就要加大油门，减少刹车。

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图6 T细胞表面活化性抗体与抑制性受体

PD-1受体受刺激后产生共抑制信号，让T细胞失活。PD-1/PD-L1抗体封闭了PD-1受体激活机会，减少了刹车，使得T细胞更容易活化。

伊匹单抗（Yervoy）的作用机理与PD-1抗体的略为不同。一方面，伊匹单抗结合CTLA-4抑制性受体，直接减少了CTLA-4产生共抑制信号的机会。另一方面，伊匹单抗减少了CTLA-4竞争性结合配体CD80的机会，使得活化性受体CD28结合配体CD80的机会大增，产生共刺激信号激活T细胞。

从临床结果看，PD-1/PD-L1抗体的效果略好于伊匹单抗。前者的响应率约20-30%，后者约10-20%。

活化性抗体（各种配体）直接作用于活化性受体，产生共刺激信号激活T细胞。

目前针对活化性受体和抑制性受体如OX40、GITR、TIM-3、LAG-3等，有不少抗体在开发与临床试验阶段。

PD-1抗体免疫治疗的一个显著特点是其广谱适应症，对众多类型肿瘤都有稳定的响应率。随着更多的临床试验的开展与完成，还会不断地有更多的肿瘤适应症被批准。以Keytruda为例，目前这个药物的临床研究已经多达330余个，涉及到了30多个瘤种，入组15000余名患者。

抗体免疫治疗的另一个特点是一旦有响应，无进展期比化疗长得多，可能来自免疫记忆效应。

但是，抗体免疫治疗也有其局限性。抗体免疫治疗无法从无到有地产生肿瘤特异性免疫响应，只能是强化已有的肿瘤特异性免疫（预存免疫）。图5中的7个环节，缺一不可。PD-1抗体免疫治疗，也只是强化了第3与7两个环节。并且，第3与7环节还同时需要满足其它一些条件。PD-1抗体只是减少了刹车，第3与7环节还需要踩油门，需要免疫细胞因子的配合，需要不同淋巴细胞亚群的协同，等。

当预存免疫缺失时，仅仅抗体免疫治疗是不够的。需要知道是哪个环节缺失。当下的共识是T细胞无法识别肿瘤细胞，这与所有环节尤其是第1、2、6环节密切相关。例如解决第1环节缺失的一个可行方案是联合化疗，通过化疗药物杀伤肿瘤细胞，从而释放或暴露更多的肿瘤抗原。

新兴的免疫细胞治疗着眼于解决预存免疫缺失的问题。

3.3 免疫细胞治疗
CAR-T全名嵌合抗原受体-T细胞免疫治疗。通过基因工程技术，将能识别肿瘤相关抗原的特定抗体组装到T细胞上，然后体外大量培养增殖。转基因后的T细胞进入体内会自主辨识肿瘤细胞，无需其它免疫细胞的配合，因此跳过了第1、2、6三环节。第2、3代CAR-T进一步将特定抗体与T细胞活化性受体CD28、CD137等结合，使得T细胞活化不依赖别的免疫细胞和肿瘤细胞，也就是独立实现了第3环节。

CAR-T的靶点有很多，大多数在临床试验阶段（见表1与表2）。

表1. 血癌的靶点

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表2. 实体瘤的靶点

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CAR-T细胞在清除血液类的癌症中取得了很大的成功，例如，用来治疗白血病的CD19特异性的CAR-T疗法。但是这样的成功还未能扩展到实体肿瘤的治疗中，一个主要原因是血液肿瘤与实体肿瘤的微环境有很大区别，这反映在图5的第4、5、7环节。例如第4环节需要趋化因子，第7环节需要解决实体肿瘤微环境中普遍存在的抑制性免疫细胞以及抑制性细胞因子。期待新CAR-T设计解决三大挑战：靶抗原的选择、毒性的管理以及免疫抑制肿瘤微环境的调节。

TCR-T称为T细胞受体免疫治疗，与CAR-T的主要区别在于TCR-T基因工程方法实现的是T淋巴细胞受体的改造，而CAR-T是新组装特定抗体。改造后的T细胞受体能够识别或更好地识别肿瘤细胞。TCR-T的靶抗原包括CEA、Her-2、CD19、gp100、MART-1、MAGA-A3、NY-ESO-1,等。TCR-T是当下科研机构和企业正在研发的细胞免疫技术。

自然杀伤细胞，NK细胞，属于先天免疫系统。与T细胞不同，在杀死肿瘤细胞前，NK细胞不需要肿瘤特异性识别或者克隆扩增。NK-CAR也在研发之中。但NK细胞大多数存活时间很短，让NK细胞单独对抗实体瘤会面临不少难题。

抗体与免疫细胞的结合也是一途径。双特异性抗体同时靶向NK细胞表达的受体和靶向肿瘤抗原。这拉近了NK细胞与肿瘤细胞间的距离，使得NK细胞有较多的机会杀伤肿瘤细胞。结合抗体触发NK细胞的肿瘤杀伤作用是通过抗体依赖的细胞毒作用（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC），这也是一种重要的NK细胞效应机制。

被FDA淘汰的DC-CIK免疫细胞治疗在国内曾流行一时，终遭滑铁卢。DC-CIK在体外同时扩增DC细胞与NK细胞，然后回输体内。平心而论，对于饱受肿瘤治疗副作用而虚弱不堪的免疫系统，DC-CIK有可能强化免疫系统，至少不会有安全性问题。最近韩国发布了CIK免疫细胞疗法最新成果可延长胶质母细胞瘤患者生存期1.5倍。DC-CIK配合手术延长生存期的结果也有报道。在手术或化疗后接受DC-CIK治疗可以预防感染，暂时性减少微量肿瘤细胞的转移。但是，由于肿瘤非特异性以及存活时间短，无法指望DC-CIK能消灭肿瘤大部队。因此，是否要DC-CIK治疗，最终归结为性价比的问题。如果治疗费用在可承受范围内或入医保，不妨一试。

3.4肿瘤疫苗与溶瘤病毒
这里介绍的是肿瘤治疗性疫苗，而不是预防性疫苗。

肿瘤疫苗是萃取自不同类型肿瘤细胞上的特定抗原，而不同的抗原会刺激免疫系统对抗不同的肿瘤细胞。将特定抗原投入体内，诱导免疫系统针对特定肿瘤细胞进行清除工作，是肿瘤治疗性疫苗的基本原理。肿瘤细胞疫苗从患者肿瘤组织中提取肿瘤细胞，经灭活处理后使肿瘤细胞丧失致瘤性，但仍保持其免疫原性，用作疫苗。这是真正的个体化免疫治疗。但临床普及会非常难。

除了个体化疫苗，肿瘤疫苗还包括多肽疫苗、基因疫苗、重组病毒疫苗、树突状细胞疫苗、CTL表位肽疫苗，等。为了实现广谱性，肿瘤疫苗的制备倾向于采用合成、重组、或异体蛋白，有些还合用共刺激分子或细胞因子如白细胞-2，GM-CSF，以及T细胞活化性受体的一些配体。

肿瘤疫苗的理念很吸引人，但除了个体化疫苗，广谱性疫苗离预期的安全性和有效性尚有距离，大多数仍然属于试验研究性质的。溶瘤病毒是另一个重要肿瘤生物治疗的研发热点。

中国于2006年就批准了世界上第一个溶瘤病毒（重组人5型腺病毒H101）上市，用于治疗晚期鼻咽癌。难得在肿瘤医学界拿了个第一。当下乘免疫疗法之势，溶瘤病毒的研究热正在不断蔓延。目前有数十个正在进行的溶瘤病毒临床实验。下表是2014-2015年间启动的溶瘤病毒的临床试验。

表3. 2014-2015年间启动的溶瘤病毒的临床试验

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溶瘤病毒的基本作用机理有两个。一个是病毒特异性地感染肿瘤细胞，并在肿瘤内溶瘤性复制。另一个是在溶瘤性复制过程中发挥免疫治疗作用。感染的肿瘤细胞裂解之后释放抗原能够诱导NK等免疫细胞的非特异性杀伤，以及诱导T细胞的特异性杀伤。2015年，T-VEC成为第一个被FDA批准的溶瘤病毒，适应症为黑色素瘤。通过基因工程，T-VEC还携带了免疫刺激基因产生GM-CSF，增强疗效。

4. 结语
读完本文，你是否觉得目前的抗癌武器库也相当可观了? 我们期待更多新武器问世，同时需要学会善用已有的武器。武器只是武器，能否发挥作用，一要看选择是否得当，二要看使用者是否精通武艺。武器使用是医生专家的专业领域。我们患者面临的问题是怎样选择。

当今，唯有癌症治疗领域开发了如此多品种的武器。患者抉择面临极大困惑。做个简单计算。设化学类治疗有10项可选，物理类治疗有5项可选，生物类治疗有3项可选，按照先化学，再物理，后生物的单项序贯治疗，共有10×5×3=150种选择！如果3类治疗方法之间先后顺序不限，有900种选择！考虑到当下联合治疗的趋势，放化疗联合，免疫与放化疗的联合等，3类治疗方法间的两两联合又有95种选择。900+95都快上千种选择了，这还是只考虑了3类治疗武器库里的一小部分。

那么，怎样选择？

首先学习了解抗癌武器的特点与性能，掌握相关知识，具备能和医生专家初步交流探讨的能力。然后，针对性咨询专科医生，根据治疗目的、体能状况、前期治疗结果、适应症、疗效等因素，可以大幅度排除不相关的或弱相关的选择，聚集于几个合适的可能高效的抗癌武器。比如，咨询肿瘤内科医生确定化学药物，放射或消融科医生确定合适的“刀”，免疫科医生确定免疫治疗方法。到此，可能还是无法做出最终抉择，比如需要确定是先上化疗还是靶向治疗，是先考虑全身性治疗还是局部治疗，是选放射疗还是消融，是先上抗体免疫治疗还是免疫细胞治疗，是先试单一治疗还是联合治疗，是同步联合治疗还是序贯联合治疗，等。这时可以申请多学科会诊以及咨询擅长综合治疗的医生专家来确定方案。如果在层层筛选后，仍然有多个治疗方案，可以根据非技术层面的因素，如着眼性价比、参考病友经验等，最终确定优先治疗方案。

【注1】在写本文过程中参考了不少文章，无法一一引用，在此一并感谢。

【注2】细胞周期可分为 G1-S-G2-M共4个阶段，以及一个G0期。G1与G2为DNA合成前期与后期。S为DNA合成期。M为细胞有丝分裂期，由1个细胞分裂为2个。G0为细胞休眠期。

【附录1】化疗药物分类

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【附录2】靶向药物（2015）

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【附录3】有关放射疗的一些基础知识
普通放疗：最原始的放疗方法。医生通过模拟定位机透视，确定肿瘤大体范围，然后用皮肤墨水在病人皮肤上标记治疗范围。由于机器条件有限，只能做正方形、长方形等简单规则照射野。这就使肿瘤周边很多正常组织连累进照射区域。目前，这种方法在国内的肿瘤医院放疗科已经很少使用了。

适形放疗：适形放疗的出现是为了克服普通放疗过多照射正常组织的问题，它从多个角度照射肿瘤，而且每个入射角度的射线轮廓都和那个角度所看到的肿瘤形状相一致。在三维方向上的入射射线都与病变一致，最终的高剂量区也就适合肿瘤的形状了，即“适形”放疗。利用体位固定热塑体膜、体架、真空垫等固定装置把患者固定在定位床上，利用CT模拟机进行定位，在CT图像重建出的人体模型上勾画靶区，这样肿瘤靶区更精准、周围的正常组织位置也更清晰。利用三维计划系统按照CT重建出来的人体模型模拟照射，制定合理的治疗计划，适形放疗使肿瘤靶区更精确，正常组织的损伤更小。

适应症与不足：适形放疗可以满足多数肿瘤的基本治疗要求，适应症很广泛。在个别与周围正常组织关系紧密的肿瘤放疗时，仅仅适形可能还是不够的，另外，有时候医生还需要进一步调整照射野内部的剂量分布，比如对肿瘤残留区域加大剂量，人为做出高剂量区和低剂量区，这种“调强”的要求适形放疗难以做到。

调强放疗: 调强放疗是在适形放疗的基础上，要做到靶区内的剂量按照治疗需要有的地方高，有的地方低。这样不仅可以产生高度适合肿瘤靶区形状的剂量分布，还能降低靶区内外需要特别保护的正常组织的受照剂量。临床研究证明调强放疗比适形放疗疗效更好，造成的正常组织损伤更小。但是调强放疗对患者治疗体位固定要求更精确，因为微小的体位移动都可能会把高剂量区移到周边不该照射的正常组织里。

适应症与不足：调强放疗适用于肿瘤周边有很多正常组织的放疗，还有那些需要在治疗区域内的高危区域每次治疗时特别再加量的情况。调强放疗对患者的摆位精度、医生靶区勾画能力、物理师的计算水平都是考验。调强放疗需要有经验的放疗团队。否则，精确地打击就可能会变成精确地遗漏。
立体定向放射治疗（SRT）：立体定向是利用影像技术，借助固定装置和计算机的运算得到病变在体内的精确空间位置的一种技术。SRT就是利用立体定向技术进行病变定位，用小野集束单次大剂量照射靶区，使之产生局灶性坏死，从而达到类似手术的效果。以其精确的立体定位和靶结构与周围组织之间受照射剂量陡峭的梯度变化，在几乎不损伤周围组织的情况下摧毁靶组织。

SRT的设备和放射源：包括γ刀和X刀。由钴-60作为放射源的立体定向放疗称为γ刀，由加速器作为放射源的立体定向放疗俗称为X刀。两种“刀”都是放射线通过多个不同的方向聚焦到肿瘤灶，在破坏肿瘤的同时能较好地保护周围正常组织。治疗的结果像刀切除一样让肿瘤坏死消失，所以形象地比喻成“刀”。γ刀或X刀都是放疗的一种特殊技术，而不是真的开刀手术！

两种“刀”的比较：γ刀照射更加精确，是有创固定，一般只作一次，所以适合颅内18mm以下的病变。γ刀造价昂贵，钴-60的半衰期为5.3年，每隔5-10年更换一次钻源，不适于分次照射。X刀造价低，易于改装，治疗灵活，可对肿瘤进行立体定向分次照射，适于对较大病灶不规则病灶的治疗。但是X刀不如γ刀精确，不适合细小病变的治疗。X刀治疗颅内病变时用无创固定技术，所以利于分次治疗，适合各种体积病灶，对体积稍大的病变更显优势。

适应症与不足：病变位于颅脑的重要功能区不宜手术或难以手术者；颅内肿瘤手术后残留或复发者；单发或多发的脑转移瘤；作为全脑照射的补充治疗。适合直径小于5cm的病变。不足：主要治疗比较小的病变。同样需要高水平的团队来完成。

大剂量立体消融放疗（SABR）：大剂量立体消融放疗是立体定向放疗的延伸。最早SRT从头部延伸到体部被叫做立体定向体部放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）。美国MD安德森癌症中心采用的大剂量SBRT技术在早期肺癌中取得了良好的局部控制率，达到和手术相媲美的临床结果，被专门定义为立体定向消融放疗（SABR）。

适应症和不足：不能承受手术的老年患者、肺功能差的患者，SABR单次剂量特别高，所以每次治疗都需要进行图像引导。因此单次治疗耗时较长，大约30-45分钟，但是整体治疗周期短，只需要一周左右。它的价格便宜，患者痛苦、花费都少。国产的体部γ刀过去由于缺少图像引导一直不被国际主流放疗圈接受，近年来带有图像引导的γ刀开始应用于临床，是中国特有的SABR。

射波刀：射波刀（赛博刀）是一种加载在万象旋转机械臂上的微型加速器。它不仅可以进行多角度照射，更重要的是它在专门的呼吸监控和治疗引导的帮助下，治疗精准度非常高，误差不到1mm。由于机械精度非常高，它可以帮助医生安全地做大剂量、低分次的治疗，比如SABR。因为使用的是微型，所以照射范围比较小。射波刀的精确度使得医生可以安全地使用大剂量照射，周边健康组织受到的损伤更小，患者一般只需要1到5次即可完成治疗。

适应症和不足：射波刀在肿瘤类型、肿瘤大小上有一定限制，一般对于4cm以下的肿瘤，高度规则的，容积较小的肿瘤治疗效果比较好。但是人体是活动的，由于心脏及肺的运动，尤其心脏的跳动使得这些“刀”的定位很难达到既能完全覆盖又不损伤心脏肺的目的。不能照射大病灶。对于存在多发转移情况的患者，如果采用射波刀治疗，一次只能治疗一个病灶部位，次数多，时间较长，费用也较高。

TOMO放疗：即螺旋断层放射治疗系统（拓姆刀），集调强适形放疗、影像引导调强适形放疗、剂量引导调强适形放疗为一体，在CT引导下360°聚焦照射肿瘤，对恶性肿瘤进行高效精确的治疗。TOMO的精度很高，在每次治疗前都会和历史影像进行对比，根据患者肿瘤部位每日的变化动态实时地调整照射范围和角度、剂量。

适应症和不足：TOMO可以同时治疗任何形态、任意大小、任意数量、任意部位的肿瘤。尤其适合全脑全脊髓照射，可以从头到脚无接缝地照射。在超长、超大照射野的治疗上TOMO放疗有明显的优势。例如骨髓移植前对病人行全身或全骨髓照射，或儿童脑瘤中的神经管胚细胞瘤，需要做中枢系统全脑全脊髓的照射。对于存在多发转移情况的患者，如果通过TOMO放射治疗，可以对所有发现的病灶部位同时进行放射治疗，而且能保证不同的部位给予不同的放射剂量，治疗效果更好，时间更短。

TOMO放疗设备非常昂贵，患者治疗花费高。由于采用旋转治疗在肺癌治疗中会造成肺的低剂量受照区域非常高，医生物理师在审核制作放疗计划时要特别注意。

速锋刀（EDGE）：EDGE Radiosurgery系统是较新的一种先进直线加速器。它在治疗时结合IGRT等影像引导技术，以高达10毫秒的高频率实时动态监测并锁定治疗过程中的肿瘤。这种加速器的剂量率最高可达2400跳/分钟，可以高强度、快速地完成治疗。HD-MLC准直器叶片运动、定位都很精准。 EDGE治疗强度更高，治疗效果更好，可以动态实时追踪肿瘤。EDGE治疗效率更高。EDGE对多发性脑转移瘤等复杂治疗，只需要10分钟左右。

适应症和不足：EDGE对全身各部位的实体瘤都有着较好的治疗效果，尤其对常规手术难以实施的肿瘤如头颅肿瘤、肺癌、脊柱肿瘤、肝癌等实体瘤具有较好的治疗效果。EDGE的实质仍然是高性能的直线加速器。但EDGE的费用远高于射波刀等放疗。

质子治疗：质子射线在射程中，其能量的释放过程具备独特的“布拉格峰”释放轨迹，犹如“立体定向爆破”，对肿瘤细胞产生较大的杀灭效应，但是对周围正常组织的损伤明显减少，从而达到杀灭肿瘤又不产生明显的放射毒副作用的目的。质子是现今国际上尖端的放射治疗技术。

适应症和不足：颅底的脊索瘤和软骨肉瘤、儿童肿瘤、神经肿瘤、肝癌、不能手术的直肠癌、不能手术的骨肉瘤、前列腺癌、甲状腺癌、骨盆的脊索瘤和软骨肉瘤。巧妙利用其物理能量特性可以达到其他射线难以比拟的治疗剂量分布。

质子设备价格高达数十亿人民币，养护费用同样是天文数字。所以其治疗费用也极其昂贵，目前质子治疗效果的临床数据有限，其疗效能否达到价格一样的惊艳还有待观察。

近距离放疗：放射治疗根据放射源的远近分为外放射和内放射。前面提到的适形放疗、调强放疗、立体定向放疗、射波刀、TOMO都是外照射，是放射线从人体外一定距离的机器（如钴-60机器为75cm、直线加速器为100cm）发出照射肿瘤。这种射线能量高，穿透力强，肿瘤能得到相对均匀的放疗剂量。外放射是目前放疗应用较多的一种方法。还有一类放疗方式将放射源直接放入肿瘤内部（粒子植入）、或放入肿瘤邻近管腔（气管、食管、阴道等）进行放疗。

适应症和不足：内照射所用的放射源射线射程短、穿透力低，优点是肿瘤可以得到较高的剂量，远处正常组织受量低而得到保护，缺点是剂量分布不均匀，容易造成热点（过高剂量区）和冷点（过低剂量区），增加肿瘤残留和复发危险。目前内照射一般只作为外照射的补充剂量应用，很少单独应用。