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HR阳性乳腺癌的内分泌治疗策略，孙涛教授帮你总结好了！与爱共舞订阅号 今天 , ?% E! e/ W5 g( _1 Y! n9 X+ p2 e
以下文章来源于医学界肿瘤频道 ，作者玉酱
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医学界肿瘤频道 9 _1 Q8 E+ t, k4 b9 E. ]1 E
医学界肿瘤频道是领先的肿瘤领域专业媒体，我们传播国内外前沿学术动态，提供有用、有趣、有态度的专业知识，报道领域内发生的新鲜事。投稿或合作，请联系zl@yxj.org.cn。
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一文读懂HR+晚期乳腺癌（ABC）的内分泌治疗最新策略！
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近日，辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任孙涛教授关于HR+ABC的内分泌治疗策略奉上了一场精彩讲座。界妹已将孙涛教授讲课内容整理成图文，供大家参考！ + I! [& `' T7 d6 }8 U
孙涛教授指出，HR+ABC的治疗首先需要充分考虑患者特征。基于2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）ABC4共识推荐，我们需要考虑既往用药方案、无疾病间期（DFI）时长、体能状态、肿瘤负荷、是否绝经、分子分型（如HR/HER2），以及药物可及性、经济状况等因素。 # m% M0 D, _2 a8 R
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内脏危象是什么？ 3 I7 K/ K9 [2 ~" J: C+ j
目前所有乳腺癌诊疗指南均认为，ER+/HER2-ABC治疗策略以内分泌治疗为首选，即使存在内脏转移，除非存在内脏危象或担忧/证明内分泌耐药。
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传统指南中对内脏危象的定义包括弥漫性肝脏转移、脑膜转移、骨髓转移及肺的癌性淋巴管炎等，而2019版ESMO ABC5指南中的内脏危象最新概念引入了“内脏危象前状态”，定义为“通过症状和体征、实验室检查，及疾病快速进展确认为严重器官功能异常”。估计有10%~15%的患者存在内脏危象前状态。 7 h( ?2 m4 D% }8 T
因此，内脏危象不仅是存在内脏转移，还意味着重要脏器损伤，从而导致临床需要起效更迅速的治疗策略，特别是在进展期间可能无法接受其他治疗方法的情况下。
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内分泌治疗如何选择药物？
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作为HR+/HER2-ABC治疗首选的内分泌治疗，需要根据患者绝经状态的不同来选择用药。绝经前乳腺癌患者和绝经后乳腺癌患者的雌激素生成具有不同特点。 % J2 c- N, R) ^6 |
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图1 内分泌治疗药物在激素通路上的作用及机制
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从图上可以看出，绝经前乳腺癌患者体内的雌激素主要来源是下丘脑-垂体-性腺轴这一途径，大多数雌激素来自于卵巢，肾上腺产生的雄激素经芳香化酶作用转化为雌激素这一途径则相对较弱。因此这类患者的治疗重点是针对卵巢和下丘脑-垂体-性腺轴进行抑制。
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绝经后乳腺癌女性则相反，由于卵巢功能逐渐衰退，经下丘脑-垂体-性腺轴途径生成的雌激素已不多，而经肾上腺途径转化来的雌激素成为了主力。因此这类患者的治疗重点为通过芳香化酶抑制剂（AI）来抑制雌激素。 2 x0 ~% n4 D+ x% o7 `8 `4 r4 b# O
可见，对于绝经前女性，若不采取卵巢抑制手段，单纯依靠AI治疗效果较差。
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部分患者可能使用某种AI后效果不理想，转换为另一种AI治疗，疗效如何呢？经典研究证实，非甾体AI治疗失败后，换用甾体类AI的临床获益率（CBR）仅30%，无进展生存期（PFS）约3.2~3.7个月。这提示，单纯AI转换治疗疗效并不好。
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图2 AI转换疗效不佳
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至于如何提升内分泌治疗效果，目前主要有两类策略，一是自身强化，二是配伍强化。 3 K. ` ?9 T1 x; V- j' i
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自身强化：内分泌药物升级 6 J: H' F7 I) D* V4 p. I
- 选择性雌激素受体调节剂（SERM）：他莫西芬/托瑞米芬
- AI：阿那曲唑/来曲唑/依西美坦
- 选择性雌激素受体降解剂（SERD）：氟维司群
- 口服SERD：D0502……
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内分泌单药治疗在不断迭代升级。第三代AI相比于他莫昔芬，可将PFS延长3~4个月。而FALCON研究证实，应用氟维司群还可进一步提升2.8个月的PFS。自此，氟维司群战胜了往日的冠军“AI”，成为目前ABC单药的新一代冠军。但是，内分泌药物每次升级的PFS获益都不太显著，仅3个月左右。
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CONFIRM和FALCON研究分别证实：二线治疗，氟维司群500mg优于250mg；一线治疗，氟维司群500mg优于阿那曲唑1mg。
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氟维司群比起AI还有一大优势，即抑制ESR1突变。ESR1突变与长期AI治疗密切相关，易导致内分泌耐药。晚期接受AI治疗的患者中，有20%~50%的可能出现ESR1突变，出现该突变的患者生存预后显著差于ESR1野生型患者。但氟维司群可抑制这种突变，且高剂量氟维司群对ERα突变的患者可能仍然有效。 , d" b: Z6 ?& G! Q4 h" ^
目前，新型口服SERD和SERCA也在探索和研发中。 0 ]1 V8 M+ F6 n% N
配伍强化：靶向克服耐药 + e& U' k" h! k/ c3 ]4 N0 O
内分泌耐药是HR+ABC面临的最大挑战之一，常见突变原理包括ER信号途径改变（ESR1突变和ER甲基化）或其他信号途径的激活与改变。
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图3 HR+ABC内分泌耐药机制 $ a) }% X& Q8 ` k' J H
根据这些耐药机制，一些新型靶向药陆续研发成功，如：
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- CDK4/6抑制剂
- PI3K抑制剂
- AKT抑制剂
- mTOR抑制剂
- HDAC抑制剂8 t) m; c* Z, V& y1 A
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内分泌治疗+靶向治疗与化疗相比疗效如何呢？可以参考这项Meta分析结果。2019年9月《The Lancet Oncology》发表的一篇纳入140项研究50029例患者的Meta分析提示，CDK4/6抑制剂＋内分泌治疗与标准内分泌治疗相比，复发或死亡风险显著较低、PFS显著较好。 1 @! I; i) `: y) M& X1 o* o
具体说来，与阿那曲唑单药相比：
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- CDK4/6抑制剂＋来曲唑：复发或死亡风险低57%~58%；
- CDK4/6抑制剂＋氟维司群：复发或死亡风险低52%~63%；
- 依维莫司＋依西美坦：复发或死亡风险低58%；
- 阿培利司＋氟维司群：PIK3CA突变患者复发风险低61%；
- 化疗CEF方案：复发或死亡风险低53%；
- 化疗紫杉醇＋贝伐珠单抗：复发或死亡风险低61%；
- 卡培他滨：复发或死亡风险低59%；
- 艾立布林：复发或死亡风险低55%。
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图4 与阿那曲唑相比，其他药物的相对复发或死亡风险显著降低
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内分泌治疗的靶向联合策略 联合靶向一：CDK4/6抑制剂 # w1 j3 O, I# U/ W& B
目前已上市的CDK4/6抑制剂主要有3种：哌柏西利、Ribociclib及Abemaciclib。首先来看一下这组研究数据，入组人群特征如表1： 0 o1 F* c, K# s7 k
表1 一线内分泌治疗+CDK4/6抑制剂：入组人群特征
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研究结果见表2： # g7 x; _4 ^- b! K# K1 x
表2 研究结果对比
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可见，CDK4/6抑制剂一线联合使用，PFS均超过2年，颠覆了人们以往对于内分泌治疗的想象。
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此外，MONALEESA-7研究还发现，Ribociclib一线联合内分泌治疗，绝经前总生存（OS）也改善显著，42个月的OS率提升了24%。
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关于继发耐药后治疗策略可以了解一下这组研究： : n1 }, O/ S" C( E9 H8 e1 T, ]
表3 CDK4/6抑制剂+氟维司群治疗入组人群特征及结果
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2 ?- P/ P' Z3 S图5 3项研究分别的PFS及OS改善
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研究结果显示，即使是内分泌耐药人群，使用CDK4/6抑制剂联合氟维司群，PFS及OS均有显著改善。
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2020年刊登于《新英格兰医学杂志》杂志的MONALEESA-3研究更新数据显示，Ribociclib治疗组患者的42个月OS率显著提高（57.8% vs. 45.9%，HR 0.72，P=0.00455），死亡风险显著降低28%。 4 D+ Q R+ `+ q1 [% {/ B
关于CDK4/6抑制剂获益，有几个问题值得关注：
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1. CDK4/6抑制剂获益与绝经状态有关吗？
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研究显示，一线CDK4/6抑制剂对于绝经前患者疗效佳且改善生活质量（QoL）。 2. CDK4/6抑制剂获益局限于内脏转移吗？
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MONARCH-2研究进行了亚组分析发现，对比内脏转移和仅有骨转移的两组人群，内脏转移人群OS显著提升；仅骨转移人群中OS无显著差异（可能是由于随访时间过短）。但仅骨转移人群的PFS提升比内脏转移人群更为显著。 ; m; j( R8 D% f: {5 Q5 T
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图6 两组人群的OS及PFS差异 * f& \5 L3 E. e6 P7 M
PALOMA-2研究的肺/肝转移人群亚组分析显示，哌柏西利联合治疗方案均显示出显著生存获益，但肝转移患者预后相较于肺转移患者会差很多。 7 g8 l' B7 I) ~' `7 f8 P8 S
3. CDK4/6抑制剂获益与TFI相关性如何？
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根据PALOMA-2 STEPP分析，无论是内脏还是非内脏转移患者，在不同无治疗间期（TFI）（PALOMA-2）或不同DFI（PALOMA-3）中观察到的获益程度一致。 ) ]5 ]) N" o0 Y8 |" E5 S) M3 A
4. CDK4/6抑制剂早用，影响后续治疗吗？ : ~# Z: v0 }% Q0 Q+ Z
起始即使用哌柏西利联合治疗不影响后续治疗的获益。哌柏西利10个月的PFS获益延续至三线治疗，显示哌柏西利联合来曲唑不影响后续治疗的获益。
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图7 哌柏西利无事件生存（EFS）结果 ; b6 b2 R! x% F
联合靶向二：PI3Kα抑制剂
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PI3K信号通路在肿瘤生长、增殖、生存中起作用，PI3K抑制可导致ER信号的上调。PI3KCA 编码α亚基，PI3Kα特异性抑制剂Alpelisib（BYL719）能够针对PIK3CA突变起效。相比靶向泛PI3K位点，靶向PI3K α-亚基可减少毒性反应。
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SOLAR-1研究了Alpelisib+氟维司群治疗ABC的疗效，主要终点为PIK3CA突变组的PFS。结果显示，PIK3CA突变组患者中，Alpelisib+氟维司群组PFS较安慰剂+氟维司群显著延长（11.0个月 vs. 5.7个月），降低35%疾病进展风险。 9 z" n. w; i! m2 x% F3 d3 q
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Alpelisib联合氟维司群治疗在其他亚组同样观察到了PFS获益，包括有无肺或肝转移的患者，但肝转移和肺转移患者PFS有差异。
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CDK4/6抑制剂治疗/耐药后，mTOR抑制剂及通路上游PI3K抑制剂的治疗价值如何呢？BYLieve研究评估了既往接受过CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的HR+/HER2-伴有PIK3CA突变的ABC患者，后续使用Alpelisib+内分泌治疗的初步疗效和安全性。
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中期分析显示，此类患者后续使用Alpelisib+内分泌治疗（氟维司群/来曲唑）是一种有效的治疗选择，最佳反应率可达13.7%~27.6%。 ) R) |/ D8 l1 k2 H# Z. Z
将PI3K/AKT/mTOR抑制剂疗效总结如下： 5 L& x% f C, \7 u) }- R9 j
表4 PI3K/AKT/mTOR抑制剂疗效总结
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关于HR+ABC治疗策略，这张图值得收藏：
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图9 HR+ABC治疗策略 总结
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1. 对HR+/HER2-ABC患者，内分泌治疗自身强化（口服SERD）或配伍强化（联合靶向药物）是近期研究热点； * Q2 b" i1 O5 g0 n
2. 在靶向治疗时代： - CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR+/HER2-ABC获得肯定的一/二线PFS获益（内分泌敏感和内分泌耐药人群）；
- PI3K抑制剂在PIK3CA突变人群疗效肯定，mTOR抑制剂克服内分泌耐药，PI3K抑制剂和mTOR抑制剂在HR+/HER2-ABC接受CDK4/6抑制剂进展后仍可以获益；
- 精准治疗模式下，探索靶向联合内分泌治疗的排兵布阵治疗策略。
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提升卡
置顶卡
沉默卡
喧嚣卡
变色卡
千斤顶
显身卡
