恩曲替尼对NTRK／ROS1强大活性

4 d, @0 p7 Y1 O+ q1 {+ i! ~
4 N5 w1 a: R. S3 D  K! _2019年8月15日FDA批准Entrectinib用于患有ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性实体瘤（不限癌种）的患者
  p! Y, v7 m5 l1 ^  q*2012年10月至2016年3月对Entrectinib进行两项（ALKA-372-001和STARTRK-1）1期临床实验总共119例晚期实体瘤患者。其中包括原发性脑，头颈部，肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤，肾细胞和卵巢肿瘤。主要71例是NSCLC，其次是胃肠道肿瘤18例
*60例基因重排融合涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK。
*53例有其他分子改变，大致为突变、扩增、拷贝数变异或插入/删除，
*6例未知的NTRK1/2/3、ROS1或ALK改变。
( Y+ `  p, B& L结果
$ s" Y4 |8 X4 Y% T2 a. }* u*肿瘤中没有包含NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排融合的患者中未观察到反应。
4 t5 y# Z; m$ Z8 v: w3 D, L% S# N*但1例ALKF1245V突变神经母细胞瘤患者除外，确认的部分反应(PR)持续了8.3个月;由于临床获益，该患者在研究治疗中坚持了3年半以上。
*25例复发基因重排涉及ROS1 (n = 6)或ALK (n = 19)的患者在Entrectinib之前分别接受了ROS1抑制剂(crizotinib)或ALK抑制剂(crizotinib、ceritinib或alectinib)，未观察到任何反应。19例ALK患者中有13例曾接受过一种以上的ALK抑制剂，其中2例曾接受过两种以上的ALK抑制剂。
' D8 Z3 x0 ^; l- A! J" i0 ^# h! D25例一线使用Entrectinib，其中24位颅外实体瘤和1位胶质神经胶质瘤
' R# B8 V2 i0 ?; k患者的具体分子概况

24例颅外实体瘤患者的瀑布图
*3例NTRK1 /2/3重排融合，客观缓解率（ORR）为100％。
*14例ROS1重排融合的实体瘤中，ORR为86％，2例肿瘤完全消失。
*7例ALK重排融合的实体瘤中，ORR为57％。
2 e7 R; q& n: x. [) Z- S' }3 P*24位患者中位肿瘤降低了60％。

0 [3 K# d( c$ U5 C. s8 n数据截止日期为32个月的ROS1患者中，ROS1和ALK重排融合中位PFS分别为17.4个月和7.4个月。3例NTRK融合的，PFS分别为2.6个月，4.6个月和15.1个月

颅内活性
在25例有32％的患者在接受Entrectinib治疗之前已有脑原发或脑转移。反应63％。值得注意的是，一名非小细胞肺癌NTRK1重排患者未接受放射治疗的情况下发现了15至20个脑转移灶，在15个月内脑部肿瘤完全消失。

9 r! l, h( V  E( f% e剂量
空腹或随餐
成年人每天一次600mg
: T' Y% P( B" g4 K; `- I≥12岁的儿童和青少年
/ E; ?% m( n0 Y; N$ D6 H* Y  ]表体面积 0.91至1.1 m 2：口服：每天一次400 mg
3 d8 R5 [6 e* r表体面积 1.11至1.5 m 2：口服：每天一次500 mg
表体面积 > 1.5 m 2：口服：每天一次400 mg
副作用
6 u4 }# L+ A; S& d7 z! p- P（ALKA-372-001或STARTRK-1）


参考文献
Note: Supplementary data for this article are available at Cancer Discovery Online
" [3 i3 _' i* ?S. Siena, L. Giannetta, G. Cerea, G. Marrapese, M. Schirru, A. Amatu, K. Bencardino, L. Palmeri, A. Sartore-Bianchi, A. Vanzulli, S. Cresta, S. Damian, M. Duca, and F.G. De Braud are ALKA-372-001 investigators.
A. Drilon, S.-H.I. Ou, M. Patel, M.J. Ahn, J. Lee, T.M. Bauer, A.F. Farago, J.J. Wheler, S.V. Liu, R. Doebele, and A.T. Shaw are STARTRK-1 investigators.