恩曲替尼对NTRK／ROS1强大活性

# T) Q! g# p/ M. C# Z0 w# C2019年8月15日FDA批准Entrectinib用于患有ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性实体瘤（不限癌种）的患者
& O) h0 e% n' H$ \3 A+ X7 V*2012年10月至2016年3月对Entrectinib进行两项（ALKA-372-001和STARTRK-1）1期临床实验总共119例晚期实体瘤患者。其中包括原发性脑，头颈部，肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤，肾细胞和卵巢肿瘤。主要71例是NSCLC，其次是胃肠道肿瘤18例
+ {4 d' W2 P3 {# a*60例基因重排融合涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK。
4 K  w% w# ^5 V% T  |. P7 v*53例有其他分子改变，大致为突变、扩增、拷贝数变异或插入/删除，
, H( P+ ~% ?  l( q  V*6例未知的NTRK1/2/3、ROS1或ALK改变。
结果
. b( P8 |) H& D7 Y& p% @*肿瘤中没有包含NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排融合的患者中未观察到反应。
5 J& {4 L* G$ \) D! u! y*但1例ALKF1245V突变神经母细胞瘤患者除外，确认的部分反应(PR)持续了8.3个月;由于临床获益，该患者在研究治疗中坚持了3年半以上。
- B3 L1 Y4 W; O" P*25例复发基因重排涉及ROS1 (n = 6)或ALK (n = 19)的患者在Entrectinib之前分别接受了ROS1抑制剂(crizotinib)或ALK抑制剂(crizotinib、ceritinib或alectinib)，未观察到任何反应。19例ALK患者中有13例曾接受过一种以上的ALK抑制剂，其中2例曾接受过两种以上的ALK抑制剂。
7 L8 h$ @7 C: f& I& I8 V" M25例一线使用Entrectinib，其中24位颅外实体瘤和1位胶质神经胶质瘤
  i; m) z' q& N+ {& K& ?2 b患者的具体分子概况

24例颅外实体瘤患者的瀑布图
*3例NTRK1 /2/3重排融合，客观缓解率（ORR）为100％。
*14例ROS1重排融合的实体瘤中，ORR为86％，2例肿瘤完全消失。
*7例ALK重排融合的实体瘤中，ORR为57％。
4 p! t# q7 x8 U1 Y/ r" V( M*24位患者中位肿瘤降低了60％。

) T. a; w$ a9 _2 v数据截止日期为32个月的ROS1患者中，ROS1和ALK重排融合中位PFS分别为17.4个月和7.4个月。3例NTRK融合的，PFS分别为2.6个月，4.6个月和15.1个月
1 u# C! K  K  O& G( h) K: S
颅内活性
2 i8 V% G- j$ A8 E5 B在25例有32％的患者在接受Entrectinib治疗之前已有脑原发或脑转移。反应63％。值得注意的是，一名非小细胞肺癌NTRK1重排患者未接受放射治疗的情况下发现了15至20个脑转移灶，在15个月内脑部肿瘤完全消失。
* U( A- h$ e. ^+ E$ ?  L
剂量
空腹或随餐
6 A0 u! d" j" b. Z  Y( {& c2 C成年人每天一次600mg
3 e0 _9 ~7 b. c5 b' ]" G≥12岁的儿童和青少年
表体面积 0.91至1.1 m 2：口服：每天一次400 mg
表体面积 1.11至1.5 m 2：口服：每天一次500 mg
表体面积 > 1.5 m 2：口服：每天一次400 mg
( R0 c5 J+ H: ?4 U副作用
（ALKA-372-001或STARTRK-1）
* x! `+ O/ [% F  z' q* E& J
! @$ v, C6 k; F2 j. O
8 W. @, r) j5 L: s+ A参考文献
Note: Supplementary data for this article are available at Cancer Discovery Online
7 v/ E4 D' ]; v" xS. Siena, L. Giannetta, G. Cerea, G. Marrapese, M. Schirru, A. Amatu, K. Bencardino, L. Palmeri, A. Sartore-Bianchi, A. Vanzulli, S. Cresta, S. Damian, M. Duca, and F.G. De Braud are ALKA-372-001 investigators.
' ^# @; l1 ^3 q4 y3 O5 K) dA. Drilon, S.-H.I. Ou, M. Patel, M.J. Ahn, J. Lee, T.M. Bauer, A.F. Farago, J.J. Wheler, S.V. Liu, R. Doebele, and A.T. Shaw are STARTRK-1 investigators.