靶向药中的“万金油”？

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原创 与癌共舞论坛

                               
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今天我们要说的就是肝癌靶向治疗常用的一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）-卡博替尼。

原发性肝癌(简称肝癌)是我国常见的恶性肿瘤之一。据20世纪90年代统计，我国肝癌的年死亡率为20.37/10万，在恶性肿瘤死亡顺位中占第2位，由于血清甲胎蛋白(AFP)的临床应用和各种影像学技术的进步，使肝癌能够在无症状和体征的亚临床期作出诊断，加之外科手术技术的成熟，以及各种局部治疗等非手术治疗方法的发展，使肝癌的预后较过去有了明显提高。

                               
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卡博替尼（cabozantinib），代号XL184，是一个多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。卡博替尼的靶点包括MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT九大靶点

FDA对卡博替尼的批准是基于一项名为CELESTIAL的3期临床试验：该研究针对晚期肝细胞癌患者，与安慰剂组相比，卡博替尼对患者的总生存率（OS）有统计学意义和临床意义的改善。

“晚期肝细胞癌患者的治疗选择非常有限，特别是当疾病在索拉非尼治疗后进展时。”美国纪念斯隆凯特林癌症中心医学博士Ghassan K. Abou-Alfa说。“医生渴望为患者提供新的选择，而CELESTIAL的结果表明，卡博替尼具有减缓疾病进程和改善治疗结果的功效，这是一种安全有效的新疗法。”

美国制药公司Exelixi宣布，其靶向抗癌药物Cabozantinib（卡博替尼）在治疗晚期肝细胞癌（HCC）的关键性III期临床研究CELESTIAL中，实现了总生存期和无进展生存期的显著延长。试验数据发表在新一期国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。

                               
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这项随机、双盲的3期试验评估了卡博替尼与安慰剂对于经治的晚期肝细胞癌患者的疗效，共入组707名患者，按照2：1的比例随机分配至卡博替尼组（60 mg，每日一次）或安慰剂组。这些患者曾接受过索拉非尼治疗，并在至少一次肝细胞癌全身治疗后出现病情进展，并且可能已经接受了两种晚期肝细胞癌全身治疗方案。

研究发现

卡博替尼组的总生存期明显长于安慰剂组。卡博替尼组的中位总生存期为10.2个月，安慰剂组为8.0个月

（死亡风险比为0.76；95％置信区间[CI]，0.63-0.92；P = 0.005）；

卡博替尼组中位无进展生存期为5.2个月，安慰剂组为1.9个月（疾病进展或死亡风险比为0.44；95％CI，0.36-0.52；P <0.001）；卡博替尼组客观反应率为4％，安慰剂组则小于1％（P = 0.009）。

结果显示，在接受过治疗的晚期肝细胞癌患者中，与安慰剂相比，使用卡博替尼总生存期和无进展生存期更长。不过，卡博替尼组高级不良事件的发生率约为安慰剂组的两倍。

2019年1月，卡博替尼被FDA批准用于二线治疗晚期肝癌。与安慰剂相比，卡博替尼可改善经索拉非尼治疗后进展的晚期肝癌患者的总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和客观缓解率（ORR）。

                               
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同时，研究人员在CheckMate 040研究的一个队列中评估了卡博替尼+Opdivo（纳武单抗）联合或不联合Yervoy（伊匹木单抗）治疗晚期肝癌患者的疗效和安全性。研究人员公布了这项研究的最新临床数据！

CheckMate 040是一项I/II期研究，该研究中包括一个探索性队列（队列6），该队列入组的是先前未接受索拉非尼治疗或对索拉非尼治疗不耐受或有进展的晚期肝癌患者。

所有患者随机分组，分别接受卡博替尼（每日一次，每次40mg）+Opdivo（每2周一次，每次240mg）或卡博替尼+Opdivo+Yervoy（每6周一次，每次1mg/kg）治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

两组患者（卡博替尼+Opdivo VS 卡博替尼+Opdivo+Yervoy）的人群特征为：中位年龄64.5岁 VS 67岁；BCLC分期为C期的患者比例为77.8% VS 85.7%；存在血管侵犯的患者比例为38.9% VS 42.9%；PD-L1表达≥1%的患者比例各为10%；有肝外扩散的患者比例为47.2% VS 65.7%；之前接受过索拉非尼治疗的患者比例为53% VS 66%。

                               
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图注：巴塞罗那临床肝癌 （Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC）分期

试验

本次试验主要观察终点为客观反应率（ORR），无进展生存期（PFS），总生存期（OS）；次要观察终点为疾病控制率（DCR），持续反应时间（DOR），疾病反应时间（TTR）。

试验结果表明，两组患者（卡博替尼+Opdivo VS 卡博替尼+Opdivo+Yervoy）的ORR为19% VS 29%，PR为19% VS 29%，DCR为75% VS 83%，中位DOR为8.3个月 VS NR（not reached未达到），中位TTR为4.8个月 VS 3.5个月。

总的来说，两组患者（卡博替尼+Opdivo VS 卡博替尼+Opdivo+Yervoy）中分别有68.6%和69.7%的患者病灶缩小。

两组患者（卡博替尼+Opdivo VS 卡博替尼+Opdivo+Yervoy）的中位PFS为5.4个月 VS 6.8个月，中位OS为21.5个月 VS NR（not reached未达到），两组患者15个月生存率为64% VS 70%。

不良反应

两组患者（卡博替尼+Opdivo VS 卡博替尼+Opdivo+Yervoy）中各有47%和71%的患者出现3~4级不良反应，各有11%和20%的患者因不良反应而停止治疗，各有6%和11%的患者出现免疫相关不良反应。在两组患者中均未出现新的不良反应。

卡博替尼+Opdivo+Yervoy三种药物联合使用明显提高了晚期肝癌患者的客观反应率、无进展生存期和总生存期。为了更好地评估晚期HCC患者接受三药联合治疗的真实收益-风险比，仍需要进行较长时间的随访调查。