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PD-1/PD-L1抑制剂，你知道有多少？ ! [. z/ w* n% [- e8 i1 O
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* j+ M6 B2 J2 I$ j在上一篇文章《PD-1疗效预测与基因检测》中，我们简单介绍了PD-1/PD-L1抑制剂的基本原理，这一期我们来简单介绍一下现有的六种免疫抑制剂，对一些还没有上市的PD-1/PD-L1抑制剂做简单介绍0 A' ]* Y& y5 k% g
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目前，全球上市的免疫抑制剂PD-1和PD-L1共6个,简称：O药、K药、T药、I药、B药，以及刚刚上市的Libtayo。
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其中O药、K药、Libtayo针对PD-1靶点，T药、I药、B药针对PD-L1靶点。
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1 o( {, @% |4 fO药& g) Z: E% Q* l% B& Y7 g
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2014年12月，百时美施贵宝公司的Nivolumab纳武利尤单抗（商品名Opdivo）上市。
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" `; u+ c1 ^+ _, uO药可用于以下适应症：" i) w2 ?8 X) z2 W3 N( j5 x. r
# a+ S- ]- i0 W; X0 x( R黑色素瘤：一线治疗BRAF野生型黑色素瘤；二线治疗Yervoy联合BRAF V600抑治疗后进展的黑色素瘤。
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NSCLC：二线治疗铂类药物化疗后疾病进展的鳞状NSCLC；二线治疗非鳞状NSCLC。( n1 I2 ]6 w9 b" B% I
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二线治疗接受过抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌。
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非典型霍奇金淋巴瘤。
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9 E9 n: e; R9 z& U( c不可切除性晚期或复发性胃癌。" T( y, b; b& P4 b% B2 `
( _* p4 P7 |1 \% \* J多吉美耐药后的肝癌。, O! Q+ \ I) d$ M. U& H! |
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根据CheckMate057 研究显示，O药对于 PD-L1 表达阳性的晚期非鳞癌，相对多西他塞有临床获益。CheckMate017 研究显示，O药对于晚期鳞癌，不论 PD-L1 的表达情况，相对多西他塞有临床获益，, t! d# l) n7 s- g7 ?- J& P& h
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剂量：
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. A" [+ P# ~, X. V) M国内上市的O药每瓶装的剂量有两种规格，一是40mg的，二是100mg的。
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% K- V+ u7 n- S B6 n" O40mg/4ml 价格：4705，100mg/10ml 价格：9488, 用法用量：3mg/kg,0.9%的氯化钠溶液或者5%的葡萄糖水稀释，（10mg/ml，浓度可低至1mg/ml）静脉滴注60min。
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* C8 `* {% ^- V- I& LK药
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, g0 A5 Y( Z+ `" J6 I) A2014年九月，默沙东的 Pembrolizumab 帕姆单抗（商品名Keytruda）上市。
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K药可用于以下适应症：
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黑色素瘤：一线治疗BRAF突变阳性或野生型晚期黑色素瘤；二线治疗Yervoy治疗后复发的黑色素瘤。; S8 n1 @/ x6 j2 q
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NSCLC：二线治疗PD-L1阳性NSCLC。
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- _8 m# B0 y, K; T6 k3 C2 g) h头颈癌：含铂类药物化疗后疾病进展复发或转移性头颈部鳞细胞癌。
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6 N6 z* X+ g" i6 o复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管癌结合部腺癌。
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一线非鳞 NSCLC 患者：% ?. i2 b) W! k' q
; w( w4 s9 l: q5 F如果 TPS>=50%，可以基因患者的合并症、毒性考量等选择帕博利珠单抗单药治疗或帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂；+ ]; `7 n t4 I( N
& e9 J6 X% d9 W如果 TPS 1-49%或状态未知，可选择帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂或 Atezolizumab+紫杉醇卡铂+贝伐珠单抗；
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如果 TPS<1%且 TMB>=10mut/Mb，可选择纳武利尤单抗+伊匹木单抗或化疗+ 纳武利尤单抗，但目前这两个方案尚无获得 FDA 批准。
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剂量：- S0 {( R4 T. m/ ?! ~
4 S) v3 k8 k! |5 g7 P8 b# u" Z2018年9月19日，K药的价格公布：17918元/100ml。较美国而言，每支K药便宜了15082元。较香港而言，每支K药便宜了8282元。但目前中国只批准100mg/4ml的规格，并没有50mg的规格，预计9月25日全国多药店可购买。" k6 `1 U; n3 x# W0 @/ i5 O, L
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每 3 周给予 2 mg/kg ， 30 分钟静脉输注。& S( P7 |- Y$ V7 t' X
; G& j* z7 t3 ~6 y3 xT药( q% r. [$ b) s- D Y9 y
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2016年10月，罗氏公司的 Atezolizumab阿特珠单抗，（商品名 Tecentriq）上市。& p1 c: J* b( Q7 Q3 @
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* ^4 g" \ H1 P适应症包括以下两个：
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膀胱癌：铂类药物化疗后疾病进展或术前/术后接受铂类药物化疗12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。
, K9 ~/ D; s; m6 X. Q肺癌：铂类药物治疗后疾病进展，以及适合接受EGFR或ALK靶向药物治疗后疾病进展的转移性NSCLC。
5 ~/ I" E+ k+ Y+ K) K目前正在进行的研究主要包括了对卵巢癌、肾细胞癌、三阴性乳腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、结直肠癌等的疗效探讨。% \: p! D( k9 X+ Z1 Y3 E/ O
7 D+ F: w2 b+ W+ T# \6 bOAK 研究显示，T药在随机化分组（ITT）完成后的人群中，不论 PD-L1 的表达情况， 对所有组织亚型都具有临床获益，
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T药治疗吸烟患者的客观有效率和无进展生存期显著优于非吸烟患者，但非吸烟患者仍有总生存获益，两治疗组的中位 OS 分别为 16.3 vs 12.6 个月。5 j% t4 Q7 H1 t( ]
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剂型规格与剂量7 t2 L3 I) O: o# o$ i) y
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注射液：1200 mg/20 mL(60 mg/mL)无色至浅黄色溶液在一单剂量小瓶中。无论体重，每 3 周给予 1200 mg，作为一次静脉输注历时 60 分，静脉输注前稀释。
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B药- W$ R* Y# z* S7 _8 Q S; g
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/ E' C+ K! C2 L1 ?( y! HPD-1/PD-L1 抗体多采用弱 ADCC活性的 IgG4 亚型，或者糖基化改造弱化 ADCC 活性的 IgG1 亚型，B药是唯一一个强 ADCC 活性（活性抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）的 PD-1/PD-L1 抗体，强 ADCC 活性的 PD-1/PD-L1 抗体会杀伤免疫细胞自己，但强 ADCC 活性的 PD-L1 抗体也有其优势，那就是解除癌细胞免疫逃逸的同时，也可以结合 ADCC 作用介导 NK 细胞杀伤癌细胞，提供新的杀伤机制。) r- z: ]% u2 h$ {
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使用剂量：
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4 U7 D W! X7 |" O# D' ?1 r8 ~) m每两周，10mg/kg
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I药! u) I4 i+ {. r; N5 p0 ^; c: z
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2017 年 5 月 1 日，药企巨头阿斯利康在其官网宣布，美国食品和药物管理局（FDA）批准了该公司旗下 PD-L1 抗体药物 Imfinzi（durvalumab）用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）的患者。I药也可以用于治疗非小细胞肺癌患者。% I- H7 N$ T% X0 d# F3 x, v- d
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5 R: v; x3 @, D+ o9 K6 n4 r- A
8 j# O% F; @7 q7 f3 R2 uI药可显著延长无法手术切除的局部晚期肺癌患者的无疾病进展生存期。继获得 FDA 突破性疗法称号后，数据在 2017 年 ESMO 大会进行公布与标准治疗相比，I药延长无疾病进展生存超过 11 个月，成为为这类患者人群带来显著 PFS 获益的首个药品。
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- v$ ^& E+ D. c6 p1 `: {9 u剂量：+ d& u! {$ G1 H& Y l4 e ~% Z
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每2周10mg/kg。$ A- q) K1 z2 B9 `. b. G& T- S# e) s' F
7 E% p0 ]4 K8 k" C0 G# KLibtayo6 b* r5 P' @% D9 \4 ~
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全球第3款PD-1抑制剂Cemiplimab（商品名Libtayo）在2018年9月29日上市，用于治疗转移性皮肤鳞状细胞癌（CSCC）或局部晚期不可切除的CSCC患者。这也是全球唯一一个治疗皮肤鳞状细胞癌的PD-1抑制剂。: P3 w2 I& {4 K1 `' `( |& F4 j" ^& _
5 G; `1 i5 `, D' z7 |; lLibtayo在转移性、局部晚期患者中表现出良好安全性，更重要的是药物在PD-L1 < 1%患者中，同样有效。) F O! e7 |0 t! y
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根据两个关键的临床试验1540研究和1423研究的综合分析结果显示，无论是转移性还是局部晚期皮肤粒状细胞癌，客观缓解率（ORR）高达47%。% y0 v* E+ f1 ]6 t9 o4 y; r6 B) r
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除了晚期皮肤鳞状细胞癌，Litayo在非小细胞肺癌、基底细胞癌和宫颈癌等多种癌症的临床试验都在进行当中。
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2018年的ASCO会议报道的非小细胞肺癌患者接受cemiplimab治疗的研究。该研究入组了21个非小细胞肺癌患者，6名患者获得部分缓解，6名患者疾病稳定没有继续进展，9名患者疾病继续进展。总应答率为28.6%，5/6的应答者的应答持续时间超过8个月，疾病控制率为57.1％。在计划停止治疗的48周后，有4个患者的病情继续得到控制。Cemiplimab不仅有可接受的安全性，还显示出对非小细胞肺癌患者较好的抗肿瘤活性。
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剂量：
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推荐剂量为350mg，每周静脉输注30分钟，直至疾病进展或不可耐受的毒性。
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免疫治疗·科学前沿5 P9 s0 t6 _; U" o8 S m
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接下来我们对一些还没有上市的PD-1/PD-L1抑制剂做一些简单的介绍。2 B) ]4 ] _4 P8 y$ ~
& Y1 Y( a+ o- N康宁杰瑞的KN035) ^0 H; u& X& v$ b% o* Y
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KN035是全球首个PD-L1单域抗体，除了具有传统抗体药物高疗效、低毒副作用、高肿瘤靶向性等优点外，还具有亲和力高，肿瘤穿透速度快，保留时间长，制剂稳定性好，以及工艺先进，成本低等明显差异化优势。同时，KN035采用更为便利的皮下给药方式，方便患者使用，增加依从性。0 `1 q3 C m4 f: Z
8 H8 X! v7 v8 \/ x& o/ QKN035的早期开发和临床前研究由苏州康宁杰瑞完成。2016年2月，康宁杰瑞与思路迪达成合作开发协议，将在全球联合开发KN035。2016年KN035在中国和美国同时申报IND并获准进入临床研究阶段。
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" A; v; e: C1 J, R5 S2018年1月30日，医麦客 eMedClub/--思路迪公司目前正在开展一项PD-L1（皮下注射KN035）单药治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、PK特征和初步疗效的单臂、剂量递增I期临床研究。
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; T! S& h0 b9 B德国默克M7824; q: _( I5 L* e" b9 M$ H3 h6 O
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M7824就是PD-1的增强版，被称为第二代PD-1抗体，它能同时靶向TGF-β与PD-L1，使两个系统同时起效又具有协同作用，大幅提高治疗的有效率。此外，M7824还可能克服肿瘤细胞对PD-1治疗的耐药。) k3 V, r. @& m: g# u8 H
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在2018年ASCO年会上，公布的临床数据，震惊世人。
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治疗非小细胞肺癌的数据：40名NSCLC患者在高剂量组中，PD-L1表达不小于1%的阳性患者，该药的总体缓解率（ORR）达到了40.7%；PD-L1表达不小于80%的高表达人群，ORR更是高达71.4%！: L3 Q+ Z$ E# @: W
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其次，治疗 HPV感染 的癌症，包括宫颈癌，肛门癌或头颈部鳞状细胞癌共16例患者， ORR达到37.5％，其中HPV 阳性癌症患者的ORR高达45.5％。期待这款药物更多临床试验数据的公布/ k% R7 P: h B' s6 C @
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注射注意事项：9 ?+ [/ n* C! e; d
" I! b4 F. t* U( J; U( VPD-1/PD-L1抑制剂是注射剂，我们列举一些在注射时应该考虑到的事情：
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注射部位：注射到胳膊弯里，深埋静脉港，避免静脉炎。' D- B7 k1 q/ A2 S. c; S
9 r% q9 j L: h! u1 f% G' I8 O1 \配制浓度：最终浓度为1mg/ml到10mg/ml，浓度过低会导致蛋白质被输液管吸附。2 X! N7 k1 N1 n$ `. h. u9 Y4 K
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注射完毕之后用25ml左右的盐水刷管
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滴注速度：滴注速度不宜过快，按照说明书药物的注射时长设置滴注速度; ~( O3 G! x: W
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: S) ?; q1 Y( `& k, z* Q* b) e如何评价疗效？! G* Z3 N8 C+ f- d
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对于绝大多数实体瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制剂起效平均时间大约是2-4个月。因此，用药以后，每隔6-8周，复查一次影像学是最标准的。
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影像学提示肿瘤缩小或者稳定，可以继续用药。如果影像学提示肿瘤增大，但是患者一般情况尚可，可以再用药2-3次，以观后效，因为10%左右的患者会出现“假进展“；如果第二次复查，肿瘤继续增大，那就考虑换药。
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持续用药多久？
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目前国内外，标准的方案是：手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的病友，PD-1抑制剂建议用满1年；而晚期的、全身转移的病友，建议用满2年。然而，越来越多的证据支持，使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解（肿瘤缩小超过30%以上）的病友，可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。' l# @, e0 k1 l. Y8 _, U
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PD-1的副作用9 M w1 B4 h8 g- V1 N3 C/ E
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皮肤毒性6 j9 s" s: J) `+ |% d$ f4 ?6 w& Q
9 ^6 c( Y/ l+ {, m) U这是最常见也是最早发生的不良反应，一般出现免疫治疗的2个周期后，有28% ~ 50%患者出现不同程度的皮肤瘙痒，皮疹和湿疹，通常见于躯干与四肢。一般症状较轻，不影响继续治疗，但少数也会出现严重的皮肤毒性如苔藓样皮肤反应、Sweet综合征、大疱性类天疱疮等，甚至可诱发白癜风。出现皮肤问题后，请记住要及时与医生沟通并处理。严重的皮肤不良反应可在改善后恢复免疫治疗，如果连续治疗12周后皮肤症状没有好转，那就需要停止免疫治疗。, `! ]1 }* d7 L
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; a. }% a% K" C: x) X腹泻与结肠炎
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多发生于PD-1抑制剂应用后的5 ~ 10周。以腹泻及结肠炎为主。 腹泻发生率为8% ~ 19%，以轻中度为主。 结肠炎是指腹泻的同时伴有腹痛，或伴有直肠出血或分泌粘液增多，或内窥镜下取病理检查明确有结肠炎改变，发生率仅为1.3%，若两种PD-1抑制剂药物联合使用时发生率将上升至11.8%。, S" }9 b$ z5 M4 F+ i
' [. g# a0 t8 v; e- G* L2 |肝脏毒性
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PD-1阻断剂引起的免疫介导性肝炎也称自身免疫性肝毒性，其发生率<5%，多发生于用药8~13周。这是需要重视的，但也无需过分担心，每次用药期间医生通过实验室检查进行肝功能的监测。临床还会表现为黄疸、上腹 痛、呕吐等，也可表现为无症状或其他非特异性症状，如发热、乏力、消化不良等。一旦肝功能有恶化 趋势应及时处理。
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) R) a# W A) S* a8 o8 L( s4 u3 r内分泌系统1 {7 t8 ]: K7 I" W% C2 {
* a" P9 x' }7 ~; w. }1 \1 v10%的患者会出现不同级别免疫相关内分泌病症。较为常见的是甲状腺功能异常及下垂体炎，1型糖尿病也有相关报道。这是由于自身免疫介导的内分泌毒性主要影响甲状腺，可能导致甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进，以及少见的急性甲状腺炎。3 ~" K u9 y" j
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免疫治疗相关性肺炎1 z$ n0 j5 f: |/ t: ]3 P
+ F, G5 g) a- O* C* B主要表现为非特异性间质性肺炎，多出现在0.5~24.3个月。肺癌患者出现的时间会早于黑色素瘤和淋巴瘤患者，可能与肺癌患者肺部肿瘤负荷重，较早出现肺部症状有关。这个副反应有可能导致死亡。一项nivolumab治疗晚期实体瘤的临床试验出现了3例（入组296例）免疫相关性肺炎导致的死亡。这种肺炎的表现为干咳、进行性呼吸困难、发热、胸痛等症状。在进行PD-1治疗的患者，如出现这样的情况请及时告诉医生。/ {1 w, E3 H% R8 W G
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其它罕见毒性
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5 c, a$ H2 ^6 ?, @8 C其他不良反应还有肾脏毒性、胰腺毒性、眼部毒性、关节炎、神经系统疾病等等，这些副作用只要及时发现并处理都能都可缓解。
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抗癌新兵手册，你的抗癌指南。
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