突破六年生存，成为百里挑一的幸运人

2017年10月10日，又是一个双十节，妈妈确诊肺癌晚期后重生的第六年。之所以选择“成为百里挑一的幸运人”这个标题，是受到日本一个统计数据的启发：

点击查看日本2006-2008年间各类癌症不同分期的5年相对总生存率。

即使在日本这种医疗水平非常先进的国家，无法手术的肺腺癌Ⅳ期患者的五年生存期也只有6.7%，如果放在我们国家现阶段医疗水平的大背景下，点数六年生存的比例，将妈妈称作“百里挑一的幸运人”应该不算夸张。

关于妈妈之前五年的治疗经过，我已在去年妈妈重生满五年时撰写Keenman:妈妈五年重生记（上）、Keenman：妈妈五年重生记（下）作为纪念贴文，此处不再赘述。本篇中我将梳理妈妈在2016年10月至2017年10月期间的治疗过程。这一年的治疗无论按照时间节点还是治疗效果，均可以分为上下两个半场，分界线就是吉西他滨的使用。

一．上半场：跌跌撞撞，艰难摸索

点击大图查看治疗方案。

2016年7月23日到10月25日这三个月内，采用的方案为尼达尼布（BIBF1120）联合阿法替尼，吃五天停两天，CEA从当初的158下降到134.9，总体下降幅度为15%，从CEA方面看属于有效控制，但2016年11月9日所做的CT影像与8月份相比，显示叶间胸膜有些增厚，部分小结节变饱满，有部分进展迹象。在这种CEA小幅下降、影像学显示部分进展的情况下，我决定采用培美曲塞单药联合尼达尼布的两周期化疗方案，期望通过化疗的全身性治疗来打压所有的肿瘤细胞，使得对靶向药敏感的肿瘤细胞再次占据主导地位，进而恢复对靶向药敏感。

经过两期培美曲塞单药联合尼达尼布化疗后，妈妈的CEA从化疗前的134.9略降到化疗后的131.3，基本没有变化。因此按照既定的方案，重新使用已经接近半年未使用的易瑞沙单药，期间用了一个月的特罗凯，一是为了预防脑转移，二是看看经过这几年的治疗后，特罗凯是否还有效。后来发现使用特罗凯获得的正效果很小（CEA上涨11%），而副作用巨大，尤其是口腔溃疡的副作用过于厉害，即使改为三片特罗凯分四天吃完的减量方法，副作用也依然没有明显缓解。而且服用特罗凯恰逢在春节放假期间，面对着一桌子的美食，因为严重的口腔溃疡，妈妈却没有食欲，这让我非常心疼。在特罗凯使用不到一个月的时候，我决定提前换回易瑞沙单药。

经过第一代靶向药的三个月治疗，CEA从当初的131.3上涨到203.4，上涨幅度达55%，而且更严峻的是，2017年3月6日的CT复查发现原发病灶明显变大，小结节变实，胸膜增厚，右侧产生少量胸水，好在MRI检查没有脑转移。

从影像上可以确定现有的易瑞沙方案控制不力，而且在两个月前，妈妈从体感上也能明显感觉出来不适，主要表现在右后背总感觉发凉，觉得沉甸甸的，右侧卧和仰卧的时候不舒服，只有左侧卧会舒服些。经常干咳，妈妈自己描述说是觉得“肺里特别干，没有痰”。当时我就觉得，应该是病情进展了，CT影像也证明了这点。

然而下一步采用哪个方案更有把握呢？当时我列出了可能的几个治疗方案选项：

备选方案

①长春瑞滨口服胶囊的节拍疗法。优点：口服剂型，方便服用；缺点：以前没有采用过，不知效果如何；
②吉西他滨单药节拍化疗法。优点：药力强大，副作用温和；缺点：需要频繁前往医院，按照化疗周期在第1天、第8天和第15天三次到医院化疗，28天为一周期，需要协调医生进行住院安排；
③卡博替尼（XL184）40mg。优点：不知道是不是Cmet扩增导致的EGFR-TKI耐药、卡博替尼能否抑制；缺点：正作用的有效率不清楚，副作用也不清楚；
④阿法替尼联合尼达尼布。优点：以前用过，有效；缺点：腹泻副作用大，影响食欲；
⑤奥希替尼联合易瑞沙。优点：以前用过，CEA缓慢增长，有效；缺点：心脏毒性大，肌酐激酶超标严重。

经过多方请教，基本明确下一步的治疗思路，在目前这种情况下，不适合再采用靶向药，无论是之前有效的阿法替尼联合尼达尼布方案还是奥希替尼联合易瑞沙，亦或是之前从未用过的卡博替尼，只能是采用全身性的化疗方案。而培美曲塞单药化疗累计已经10次，从CEA和影像上都已经显出疲态，再想用它来逆转耐药，难度很大。剩下的只有两种化疗方案：一是单药吉西他滨减量节拍化疗法；二是单药多西他赛减量20%化疗同时联合易瑞沙，在和主治医生沟通之后，最终确定采用吉西他滨减量节拍化疗法，由此就进入了柳暗花明的下半场。

二．下半场——吉西他滨，惊天逆转

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关于吉西他滨减量节拍化疗的介绍，我专门写过一篇文章《突破陈规，前沿实战：“吉西他滨减量节拍疗法”》。

从2017年3月11日开始到2017年6月1日，经过三个大周期（三个月）总共10次吉西他滨减量节拍化疗后，CEA从203.4悬崖式下降到21.86，进行CT影像复查，发现主病灶、小结节、胸膜处病灶全部明显缩小，期间妈妈也没再感觉后背闷疼和侧卧不憋气，也基本不咳嗽了。无论是从临床症状、CT影像还是CEA变化上都能看到明显的效果。由于CEA已经降到2013年底的低位，此时无论是妈妈本人还是我，在抗癌心态上都更轻松，因此可以再用回到之前有效的阿法替尼联合尼达尼布方案。该方案治疗近4个月后，CEA经历了先下降后上涨的过程，从吉西他滨刚结束的21.86，经历一个月后到达最低的13.39，又经过三个月重新上涨到29.07，但依然在低位运行。而且在2017年9月6日进行的CT复查，显示主病灶和小结节依然稳定，甚至略有缩小变淡，胸膜处略微变浓，总体评价稳定有效。为此我特别做了一个CEA变化曲线表现本次吉西他滨减量节拍化疗神奇的效果，见下图：

点击查看CEA变化曲线。
三．赛后阶段性总结

在经历了上半场的跌跌撞撞，和下半场的惊天逆转后，我总结出非常重要的治疗经验，即使有基因突变的病人也不要抵触化疗这种全身性的治疗方案，更不要靶向治疗一条道走到黑。
存在基因突变的病人一般会在三个时期使用化疗：服用靶向药前，服用靶向药期间作为区隔，以及靶向药耐药后。

下面以EGFR突变的病人为例，分别说明一下在这三个时期使用化疗的获益情况。

1. 服用靶向药前采用化疗方案
在靶向治疗时代，多个随机对照研究对比了化疗与靶向疗法之间的治疗效果，结果发现，致癌基因驱动的肺癌患者对化疗的治疗反应性更为明显。IPASS研究项目比较了吉非替尼与卡铂联用紫杉醇治疗晚期肺癌的效果差异，研究结果发现，EGFR突变阳性肺癌患者的化疗治疗响应率（47%）是EGFR突变阴性肺癌患者治疗响应率（24%）的2倍。（详见2016年7月29日EVA编译发表在“肿瘤资讯”微信公众号的文章《美国纪念斯隆凯特琳癌症中心为化疗发声：肺癌治疗新方向》）。

从病人的实际治疗过程看，在病人刚开始确诊时，一般身体状况较好，可以承受两次或四次的化疗方案（联铂或单药）。一方面可以在等待基因检测结果期间，对肿瘤采取有效的控制手段，避免病情失控；另一方面，也可以提前知晓哪一种化疗方案对肿瘤控制有效，在今后靶向药耐药的时候，采用该化疗方案可以压制肿瘤的快速进展。尤其是肺腺癌患者，一定不要放弃试用培美曲塞化疗方案，培美曲塞的有效率高，副作用甚至比一些靶向药还小。在老病友中流传这么一句话“化疗有效的时间都是白赚的”。

2. 靶向治疗期间贯序穿插化疗
靶向药物和化疗药物作用于细胞增殖周期中的不同时期。易瑞沙把敏感肿瘤细胞大量抑制在G0/G1期，培美曲塞、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛和长春瑞滨为周期特异性药物，主要作用于特异的细胞周期。紫杉醇、多西他赛和长春瑞滨作用于G2/M期，而培美曲塞和吉西他滨主要作用于DNA合成期（S期）的细胞。铂类属于细胞周期非特异性药物，对整个增殖周期中的细胞均有杀伤作用。

培美曲塞诱导PI3K/AKT介导的细胞生长和存活，使细胞更加依赖EGFR途径，对TKI更加敏感，EGFR-TKI可能通过下调胸苷酸合成酶（TS）促进培美曲塞的细胞毒性。在不同的NSCLC细胞系中，培美曲塞与特罗凯有协同作用。一些体外肿瘤细胞模型试验结果显示，易瑞沙联合顺铂会产生拮抗作用，易瑞沙联合培美曲塞、紫杉醇、多西他赛和长春瑞滨有协同作用，易瑞沙联合吉西他滨为加合作用，阿法替尼联合紫杉醇有协同作用（详见2016年11月8日老马发表于希望树微信公众号的文章《靶向药联合化疗》

肿瘤存在异质性已经被分子生物学所证实，在一个肿瘤病灶中既存在主导驱动基因突变比如EGFR基因突变或者ALK基因突变肿瘤细胞，也有其他基因突变肿瘤细胞，甚至也有野生型的肿瘤细胞。在这样的一个肿瘤微系统中，我们可以把这个肿瘤病灶比作一个黑社会团伙，有一个老大（主导驱动基因突变，如EGFR突变或ALK突变），带领着一群小弟（非主流基因突变、耐药基因突变、野生型基因）在社会上（人体中）兴风作浪。

靶向药物则像是为黑社会老大量身定做的经济制裁手段，对黑社会老大进行专项打击，打击时间久了之后，黑社会老大已经接近破产，奄奄一息。其他的小弟（耐药基因或野生型基因）则慢慢由原来小弟成长为老大，进而要取而代之。在这个时候，如果赶上全国性的严打（全身性的化疗方案），所有的黑社会成员都被痛打一顿，恢复到初始状态。原来的黑社会老大（主导驱动基因突变）由于具有广泛的人脉关系（具有生长优势）会最先得到恢复，继续成为黑社会老大，今后依然可以采用量身定做的经济制裁方案来专门对付他，这就相当于重新恢复了对靶向药物的药敏。

（关于扶植相对容易控制的黑社会团伙来压制不易控制的团伙比喻理论，及通过化疗的适应性治疗、与非耐药肿瘤细胞斗而不破，又通过非耐药肿瘤细胞以夷治夷，限制了耐药肿瘤细胞的发展空间，最终达到动态平衡等内容，可参见2016年9月28日新加坡国立大学教授许长老发表与癌共舞微信公众号的文章《试论耐药简易对策——基于生物进化论的适应性用药》，点击可查看详情）。

所以，基于上述理论和一些病友的实践经验，我个人更倾向于在连续几个月敏感的CEA指标不断攀升，同时CT影像显示缓慢进展时，选择之前有效的化疗方案择机进行两次或四次的化疗方案。考虑到铂类对脊髓神经的累积毒副作用，不建议联合铂类，而建议单药或根据病人实际情况联合贝伐单抗，或者联合靶向药物。通过这种全身性的治疗手段来恢复主导驱动基因突变的药敏。

3. 靶向药耐药后采用化疗方案
实际上，靶向药耐药后采用化疗方案，和靶向药服用期间采用化疗方案，所依赖的理论一样，都是期望通过化疗这种全身性的治疗方案，一方面达到控制病情进展的目的，另一方面达到恢复靶向药药敏的目的，能获得尽可能长的PFS。只不过一个是把化疗提前到靶向药并未完全耐药时使用，一个则是已经完全耐药之后再使用化疗而已。

综上所述，无论在哪个时期，化疗方案仍然有存在的价值。对于分期较早的局部肺癌患者，化疗联用手术或放疗可提高治愈的可能性，而且是当下仅有的能够提高治愈可能性的系统性疗法。对于转移性肺癌患者，尤其是致癌基因驱动类型，化疗可延长生存时间和改善生活质量。化疗联合分子靶向治疗可提高治疗效果，而且对于分子靶向疗法耐药的患者，化疗则是常规的治疗方案。此外，化疗联合免疫疗法可表现出协同效应，虽然具体的机制仍不明晰。如今，化疗已成为肺癌治疗领域最基本的组成部分，还将会在未来发挥更为重要的作用。

所以，病友们一定不要从心底里抵触化疗这种重要的治疗手段，更不要听信一些谣言，像什么：“假如自己患癌症的话，81%的肿瘤科医生会拒绝化疗”，认为“化疗毫无作用，仅仅是医院赚钱的工具。由于副作用大，化疗实际会加速病人死亡”等等。辟谣的科普文章详见2015年12月22日菠萝发表于“健康不是闹着玩儿”微信公众号的文章《那些年，被深深误会的化疗》，以及2017年4月11日菠萝发表于“菠萝因子”微信公众号的文章《为什么“81%的医生患癌后拒绝化疗”？》。

后记

跨越六年，踏入抗癌第七年，心中最想说的是，“妈妈，这些年您受苦了！”。

我的妈妈，是个外表柔弱、内心坚强的人。自从2011年10月生病之后，无论是最初的培美曲塞联顺铂时难以忍受的胃肠道反应，还是后来因为吃各种靶向药物所带来的种种奇怪的副作用，包括口腔溃疡、味觉改变、甲沟炎、皮疹、光敏反应、血压升高、手指因皮肤表皮变薄而刺痛、心率加快等等，妈妈从来对我说都是“没事，过几天就好了”。从光盘上学习了郭林气功，再加上从电视上学的八段锦，妈妈自创了一套调养气息、舒缓身体的呼吸气功。每天早晨五点多起床，六点出去练功，七点回来做早饭，下午四点再练一次，遇到刮风下雨或者严重雾霾时则在家里练，六年来一天都没间断过。就为妈妈这种坚韧的毅力，我相信我的妈妈一定能继续创造生命的奇迹。

妈妈，谢谢您对我百分百的信任，让我在制定治疗方案时没有后顾之忧。我愿意一直这么陪着您，让您继续成为千里挑一、万里挑一的幸运人，创造一个又一个的生命奇迹。

太厉害了！向鹰版学习！祝福大家的妈妈都能健康！

膜拜啊！鹰版创造了与癌共舞论坛的又一里程碑！！！

版主辛苦了，总结的这么详细，是后来人的榜样。
您家尚未使用过安维汀，或者接下来可以考虑试试。
我家试着不错，9291后的。

向鹰版学习！

厉害了，大鹰哥

向版主致敬，写的很详细，我今年49岁，13岁上初一发现自己有肿瘤了，到现在已经与癌症抗争了36年了

鹰哥，加油，我是qq群里的呆瓜，从加入qq群后得到你几次耐心的回复，非常感激。后来经常看你的治疗贴，受到很多启发，哥的很多有益的尝试，为我们小白指明了方向，也给我们希望，曾经以为我家的治疗路越走越窄，一度非常沮丧，但看到哥的治疗贴，深受鼓舞，谢谢哥，祝福阿姨继续稳定下去，高质量的生活，期待一年又一年的奇迹。

感谢前辈的无私分享，读前辈的治疗经验分享就是一个不断获得勇气和希望的过程，自己才刚刚起步，还有太多要学习的，努力，再努力！

版主厉害，爸爸2月份确诊至现在已经8个月了，而我还是一个学生，明年才能工作，希望我也能像你这么坚强，祝好！