药物性肝损伤与停药标准

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的药物所诱发的肝损伤。

DILI 严重程度分级
目前国际上通常将急性 DILI 的严重程度分为 1～5 级。美国 DILIN 前瞻性研究对其进一步数据化。结合我国肝衰竭指南，对分级略作修正：
0 级（无肝损伤）：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。
1 级（轻度肝损伤）：血清 ALT 和/或 ALP 呈可恢复性升高，TBil＜2.5 ULN（2.5 mg/dL 或 42.75 μmol/L），且 INR＜1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状。
2 级（中度肝损伤）：血清 ALT 和/或 ALP 升高，TBil ≥ 2.5 ULN，或虽无 TBil 升高但 INR ≥ 1.5。上述症状可有加重。
3 级（重度肝损伤）：血清 ALT 和/或 ALP 升高，TBil ≥ 5 ULN（5 mg/dL 或 85.5 μmol/L），伴或不伴 INR ≥ 1.5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。
4 级（ALF）：血清 ALT 和/或 ALP 水平升高，TBil ≥ 10 ULN（10 mg/dL 或 171 μmol/L）或每日上升 ≥ 1.0 mg/dL（17.1 μmol/L），INR ≥(2)0 或 PTA＜40%，可同时出现①腹水或肝性脑病；或②与 DILI 相关的其他器官功能衰竭。
5 级（致命）：因 DILI 死亡，或需接受肝移植才能存活。

肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型是基于受损靶细胞类型的分类。
由国际医学组织理事会（CIOMS）初步建立、后经修订的前三种 DILI 的判断标准为：

①肝细胞损伤型：ALT ≥ 3 ULN，且 R ≥ 5；

②胆汁淤积型：ALP ≥ 2 ULN，且 R ≤ 2；

③混合型：ALT ≥ 3 ULN，ALP ≥ 2 ULN，且 2＜R＜5。若 ALT 和 ALP
达不到上述标准，则称为「肝脏生化学检查异常」。

R＝（ALT 实测值/ALT ULN）/（ALP 实测值/ALP ULN）。

在病程中的不同时机计算 R 值，有助于更准确地判断 DILI 的临床类型及其演变。新近有研究提出「新 R 值（new R, NR）」，与 R 的不同是取 ALT 或 AST 两者中的高值进行计算。胆汁淤积型 DILI 约占 DILI 总数的 30%，有认为此估算可能偏低 [69]。

为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险，FDA 药物临床试验中的停药标准可供参考（出现下列情况之一）：
①血清 ALT 或 AST＞8 ULN；
②ALT 或 AST＞5 ULN，持续 2 周；
③ALT 或 AST＞3 ULN，且 TBil＞2 ULN 或 INR＞（1）5；
④ALT 或 AST＞3 ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5%）。（1B）

鉴于部分患者表现为药物性自限性轻度肝损伤（适应），此后可自行完全恢复。
为避免不必要的停药，国际严重不良反应协会（iSAEC）于 2011 年将 DILI 的生化学诊断标准建议调整为出现以下任一情况 [104]：
①ALT ≥ 5 ULN；
②ALP ≥ 2 ULN，特别是伴有 5′- 核苷酸酶或 GGT 升高且排除骨病引起的 ALP 升高；
③ALT ≥ 3 ULN 且 TBil ≥ 2 ULN。

(ULN)是upper limit of normal value的缩写，意思是参考值上限，＜3ULN也就是小于参考值上限的3倍，一般ALT参考值上限是40，＜3ULN就是小于120.

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