胃肠胰神经内分泌肿瘤治疗共识解读

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本帖最后由与爱有别于 2015-9-12 23:30 编辑

胃肠胰神经内分泌肿瘤治疗共识解读 

胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）由原发于胃粘膜、小肠和大肠、直肠或胰腺等的起源于胚肠神经内分泌细胞的一组异质性肿瘤组成，是胃肠道肿瘤中发病率仅次于大肠癌的肿瘤。近年来发病有迅速增加的趋势，治疗上也有诸多探索，引起人们越来越多的重视。本文以2011ASCO进展为契合点，着重介绍胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）内科治疗共识。  
  
 流行病学 
    神经内分泌肿瘤定义为产生多肽激素，具有共同神经内分泌标记的肿瘤。所有NET都有恶性潜能，根据起源部位分为：前肠NETs、中肠NTEs、后肠NET；根据有无激素分泌过多产生相关症状分为：功能性NETs、无功能性NETs。胃肠道NETs占75%，支气管-肺NETs占25%。胃肠道中胃和胰腺各占10%，小肠占30%，直肠和阑尾各占20%，结肠<5%。 
    GEP-NETs发病见于所有年龄段，50岁以上发病率最高。其中阑尾类癌为例外，40岁左右的发生率最高。NETs在男性中的发病率（5.35%）略高于女性（4.76%）。伴有I型多发性内分泌肿瘤（MEN-I）或林岛病（vHL）的患者较散发型的神经内分泌肿瘤患者的临床发病时间提早15年左右。      

GEP-NETs治疗 
    局限期GEP-NETs可行手术治疗或其他治疗，手术是局限性肿瘤的主要治疗手段并且可能达到治愈，可根治性切除患者的5年生存率达到80%~100%。迄今为止手术治疗也是唯一可治愈本病的治疗手段。其他治疗包括症状控制，同广泛期疾病，常用药物有生长抑素类似物、质子泵抑制剂；目前没有证据表明，局限期GEP-NETs能够从任何辅助药物治疗中获益，应当定期随访或参加临床试验。 
广泛期GEP-NETs可接受手术、化疗、生物治疗、靶向治疗、其他治疗（PRRT，肝介入治疗）、对症治疗。    

 化疗 
    GEP-NETs化疗，细胞毒性药物治疗对低增殖（Ki 67<10%）的GEP-NETs肿瘤的治疗价值有限，如典型的中肠来源类癌（缓解率约10%~15%），但是化疗是恶性胰腺内分泌肿瘤的标准治疗（缓解率约30%~50%）。目前常用的化疗药物有下列药物：链脲霉素加5-氟脲嘧啶/多柔比星（缓解率约30%），替莫唑胺单药或联合卡培他滨（缓解率约35%~40%）。分化差的肿瘤（WHO分级3级）最常用顺铂/奥沙利铂加足叶乙甙（缓解率约40%~60%），通常缓解期较短。1982年，链脲霉素因其在小样本研究中观察到的ORR，被FDA批准用于神经内分泌肿瘤的化疗，此药未在中国上市。之后未有化疗药物批准用于神经内分泌肿瘤。 
高分化GEP-NETs化疗敏感性不高，因细胞有丝分裂率低、抗凋亡蛋白bcl-2水平高、多药抗性基因表达上调。中低分化/不能手术/晚期GEP-NETs，可用链脲霉素+多柔比星或5-FU，客观缓解率可达到20%~35%。低分化GEP-NETs可接受顺铂+依托泊苷，ORR可达50%，含链脲霉素方案失败者，可用达卡巴嗪。 
    
    生物治疗 
    如生长抑素类似物和α-干扰素已经被证实可以有效控制由于激素产生和释放引起的相关临床综合征（类癌综合征，VIP瘤和胰高血糖素综合征）。这类药物用于无功能性肿瘤仍有争议。但是最近的一项研究提示，生长抑素类似物对功能性和无功能性肿瘤均有抗增殖效应（PROMID研究）。对生长抑素类似物和α-干扰素其中一个药物耐药的患者，应用生长抑素类似物联合α-干扰素依然有效。此外，α-干扰素可以上调生长抑素2型受体的数量。生长抑素类似物（奥曲肽、长效奥曲肽、兰瑞肽）症状控制率可达到70%~90%，生化指标控制率为35%~75%，肿瘤客观缓解率为5%。 
PROMID研究探讨了长效奥曲肽疗效，入组85例无法手术治愈的分化良好的转移性中肠NETs患者，给予长效奥曲肽30 mg，im，每月，主要研究终点为至疾病进展时间（PFS）。结果显示，长效奥曲肽组较安慰剂组的PFS有显著差异（14.3个月 vs. 6.0个月，HR=0.34，P=0.000072），次要终点总生存、生化指标控制率及生活质量，均无显著差异。该研究样本量较小，对肝脏肿瘤负荷较低及原发部位肿瘤可切除患者疗效较好，对功能性及无功能性NETs的疗效无明显差异，研究者推荐长效奥曲肽用于初治的肝脏肿瘤负荷较低的分化良好的转移性中肠来源神经内分泌肿瘤患者。 
干扰素-α有抗肿瘤增殖、抗分泌功能，3~24×106 单位/天或隔天，可达到40%的生化缓解率，15%~40%的疾病控制率，5%~12%的客观缓解率，主要毒性反应包括乏力、骨髓抑制、发热、流感样症状、抑郁。     

分子靶向治疗 
    抗血管生成药物（舒尼替尼，贝伐珠单抗）和m-TOR抑制剂（依维莫司）已经应用于GEP-NETs治疗，客观缓解率约10%~20%。2010年12月2日，欧盟批准舒尼替尼用于治疗不可切除或转移的、分化良好、疾病进展的胰腺神经内分泌瘤（pNET），目前菲律宾，韩国，哥伦比亚等国已批准舒尼替尼用于类似适应证。 
    2011ASCO年会上报告的舒尼替尼Ⅱ期研究入组组织学或细胞学证实的分化好的胰岛细胞肿瘤（WHO 2000分类标准），局部晚期或转移性疾病，近12个月内进展（RECIST, v1.02），无法根治性治疗，≥1个可测量病灶，合适的器官功能，ECOG&#160

S 0/1，未接受抗肿瘤治疗（除外生长抑素类似物），既往没有使用过TKI或抗VEGF药物。共计划入组340例患者，所有患者可同时接受生长抑素类似物治疗，第5、9周影像学评估，之后每8周一次，舒尼替尼375 mg/d ，qd，直至疾病进展、不可耐受或死亡。2010年ASCO年会上报告的此后刊载于《新英格兰医学杂志》的舒尼替尼Ⅲ期临床研究显示，舒尼替尼组的PFS较安慰剂组显著改善（11.4个月 vs. 5.5个月，HR=0.418，P<0.001），因疗效显著，该试验提前终止。 
    依维莫司Ⅲ期临床研究（RADIANT-2研究）结果在ASCO年会上报告了安全性和疗效的更新数据，结果显示，依维莫司+奥曲肽对比安慰剂+奥曲肽，疾病进展延迟了5.1个月（16.4个月 vs. 11.3个月，HR=0.77，P=0.026），随访31个月，依维莫司+奥曲肽治疗晚期NET患者的耐受性良好，更新数据与初期分析一致，大多治疗相关不良反应为1~2级，且可控制，依维莫司+奥曲肽较安慰剂+奥曲肽更大程度降低了血CgA水平和尿5-HIAAS水平。该研究结果支持依维莫司+奥曲肽能够使具有内分泌症状（潮红和/或腹泻）的进展性晚期NET患者获益。 
    RADIANT-3研究是国际多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究，入组治疗后12个月内进展的晚期pNET患者410例，随机分为依维莫司+最佳支持治疗组和安慰剂+BSC组，结果显示，依维莫司组PFS显著延长6.4个月（11.0个月 vs. 4.6个月），且不受生物标志物基线水平的影响，依维莫司的获益是持久的，其18个月PFS率显著较高（34.2% vs. 8.9%）。依维莫司可导致CgA、NSE、胃泌素、高血糖素水平的快速、持续的降低。该研究结果支持依维莫司用于进展的低或中分级pNET的标准治疗。    

 靶向放疗 
    肽受体放射性核素治（PRRT） 生长抑素受体显像技术呈高摄取的患者可以选择应用多肽受体靶向放射治疗。PRRT的确切作用仍需进一步的随机临床试验确定，目前PRRT用于二线治疗。针对肽受体的放射活性标记靶向治疗有铟(111In)、钇(90Y)、镥(177Lu)，仍处于评估阶段。 

    类癌综合征的处理 
    类癌综合征表现为皮肤潮红、腹泻、糙皮病，病因是类癌肿瘤产生的激素、术后短肠综合症、由于胰腺外分泌功能不全引起的脂肪泻以及烟酸缺乏。治疗方法包括：长效生长抑素类似物，增加剂量，缩短注射间隔时间，或增加短效剂；非特异性止泻药、减瘤术或使用干扰素（IFN）；胆汁酸拮抗剂如考来烯胺（消胆胺）或考来替泊（降胆宁）；胰酶；补充烟酸或烟酰胺。 
     针对肝转移灶的治疗  
     肝转移是NETs患者最常见的死亡原因，治疗方案：肝叶切除、不规则的转移瘤切除术、术中射频消融或冷冻治疗或联合多种治疗方法；影像引导技术下肝脏介入减瘤术：射频、冷冻和微波消融；栓塞、栓塞化疗、放射性微球栓塞术和经皮肝脏灌注。