颅内肿瘤包括一组异质肿瘤，包括神经胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、神经鞘瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤。这些肿瘤由于其不同的分子特征，关键位置以及血脑屏障 (BBB) 和血肿瘤屏障 (BTB) 所构成的独特障碍而面临重大挑战，这限制了全身治疗的疗效。分子生物学和基因组学的最新进展使得能够识别特定的分子途径和靶标，为创新的精准疗法铺平了道路。本文综述了颅内肿瘤靶向治疗的现状，包括受体酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂，PI3K/AKT/mTOR抑制剂，RAF/MEK/ERK通路抑制剂，IDH突变抑制剂、免疫检查点抑制剂和car-t细胞疗法。重点放在BBB和BTB在调节药物递送和治疗结果中的作用上。还探索了克服这些障碍的策略，例如聚焦超声，基于纳米颗粒的递送系统和对流增强的递送。此外，手稿回顾了临床试验数据，强调了不同肿瘤类型的成功和局限性。它深入研究新兴的治疗方法，包括基于分子谱分析的方案组合和个性化治疗。通过综合最新研究，本文旨在全面了解颅内肿瘤靶向治疗的进展和持续挑战。研究结果强调了创新的递送系统和更广泛的临床试验以优化治疗策略的必要性。本文旨在为未来的研究和临床实践提供信息，旨在改善这些复杂和危及生命的疾病的治疗效果和生活质量。
事实血脑屏障和血肿瘤屏障。BBB和BTB显著阻碍全身疗法向颅内肿瘤的有效递送。创新策略，如聚焦超声，纳米颗粒和对流增强递送，显示出克服这些障碍的潜力，但需要进一步的临床验证。
靶向途径抑制剂。分子途径抑制剂，例如靶向rtk、PI3K/AKT/mTOR和RAF/MEK/ERK的那些，为治疗特定肿瘤亚型提供了希望。然而，由于适应性抗性和肿瘤部位药物递送不足，临床结果仍然不一致。
BRAF-V600E突变的BRAF/MEK抑制剂。BRAF和MEK抑制剂的组合已证明在治疗乳头状颅咽管瘤和其他具有BRAF-V600E突变的肿瘤方面具有很高的疗效，突出了精准医学的潜力。
脑肿瘤的免疫治疗。免疫检查点抑制剂和car-t疗法具有希望，但由于免疫抑制性肿瘤微环境，某些肿瘤中的低突变负担以及BBB的限制性性质而面临挑战。
个性化和组合方法。靶向疗法与常规治疗 (例如，化学疗法、放射疗法) 或免疫疗法的整合可以解决肿瘤异质性和抗性，强调对患者特异性治疗方案的需要。
开放式问题如何进一步优化治疗递送系统以在所有颅内肿瘤类型中有效地绕过或调节BBB和BTB？
在高级别神经胶质瘤和其他侵袭性颅内肿瘤中，可以开发哪些策略来克服与分子途径抑制剂相关的耐药机制？
将靶向治疗与免疫治疗或传统治疗相结合的协同效应是什么，以及如何根据个体肿瘤概况来定制这些组合？
如何改进分子谱分析技术以提高患者特异性治疗选择的准确性，特别是对于异质性肿瘤？
新兴靶向治疗的长期安全性和临床结果是什么？临床试验如何更好地衡量有意义的终点，如生活质量和总生存率？
导言颅内肿瘤构成了重大且日益增长的健康挑战，特别是在俄罗斯和中国等地区，其发病率和死亡率超过全球平均水平。这些肿瘤可以大致分为原发性脑肿瘤，其起源于大脑内的组织，例如神经上皮，脑膜，颅神经和脑实质，以及继发性 (转移性) 肿瘤，从其他器官或组织扩散到大脑 [
1]。尽管手术技术，放射疗法和新化疗药物的开发取得了进步，但颅内肿瘤患者的预后仍然很差，尤其是位于关键脑区或恶性程度高的患者。这些区域的肿瘤由于接近重要的脑功能而提出了独特的挑战，这使手术干预复杂化并限制了传统疗法的有效性。因此，人们对靶向药物疗法的兴趣日益浓厚，它有望选择性靶向肿瘤细胞，同时最大程度地减少对周围健康组织的损害。
颅内肿瘤由于其在大脑内的复杂且通常是关键的位置而对人类健康构成重大挑战，从而导致显着的发病率和死亡率。与许多其他类型的肿瘤不同，颅内肿瘤存在超越癌细胞分子靶向的独特治疗困难。血脑屏障 (BBB) 和血肿瘤屏障 (BTB) 的存在严重限制了治疗剂的递送，使其难以在肿瘤部位达到有效的药物浓度 [
2]。这一关键方面将针对颅内肿瘤的靶向药物疗法与针对位于身体其他部位的肿瘤的靶向药物疗法区分开来。分子生物学和基因组学的进步使得识别特定的分子靶标成为可能，从而可以进行选择性攻击肿瘤细胞的更精确的治疗。然而，尽管靶向疗法被设计成归宿在癌细胞上，而不管它们的位置如何，但颅内肿瘤的背景由于其独特的生理环境而提出了额外的挑战。这篇综述将研究专门针对颅内肿瘤的靶向药物疗法的前景，讨论这些疗法用于克服BBB和BTB带来的障碍的机制 [
2,
3]。此外，它将探索旨在提高药物输送和疗效的新兴技术，目的是改善患有这些侵袭性和复杂疾病的患者的临床结果 (图。
1)。
个性化医疗超过标准治疗方法的潜力。
本文将深入探讨目前临床上常见颅内肿瘤的各种靶向药物治疗方法。它将探讨使这些疗法有效的潜在分子机制，讨论围绕其使用的当前挑战和争议，并考虑该领域未来的研究和开发方向。通过全面概述颅内肿瘤靶向药物治疗的现状，本文旨在告知正在进行的改进这些治疗方法的努力，并为这些复杂和危及生命的疾病的管理提供新的观点 (图
2)。
说明肿瘤对药物/治疗的耐药性的关键决定因素以及一些潜在的常见解决方案。
胶质瘤的靶向治疗神经胶质瘤是原发性颅内恶性肿瘤的最普遍形式 [
2] 并构成神经外科领域内最大的肿瘤类别。目前，手术切除仍然是神经胶质瘤治疗的基石，肿瘤切除程度与患者预后密切相关 [
3]。然而，由于神经胶质瘤的浸润性，将肿瘤边缘与正常脑组织区分开是具有挑战性的，使得在临床环境中很难实现完全切除 [
4]。对于胶质母细胞瘤，最具侵袭性的神经胶质瘤亚型，自2005年以来建立的治疗方案包括手术切除，然后分次放疗联合烷化剂替莫唑胺 [
5]。尽管坚持该方案，但胶质母细胞瘤患者的中位总生存期仍然低得令人失望，约为15个月。这种严峻的现实强调了迫切需要针对这种毁灭性恶性肿瘤的更有效的治疗策略。随着分子生物学和基因组学的快速发展，驱动神经胶质瘤发生和发展的基因突变越来越被人们所理解。因此，旨在专门解决这些分子改变的新靶向疗法正在获得牵引力，并为神经胶质瘤患者提供更有效的治疗选择。这些新兴疗法代表了在对抗这种具有挑战性的癌症形式的斗争中向更个性化和精确干预的有希望的转变。
高级神经胶质瘤 (HGGs) 包括一组侵袭性脑肿瘤，其包括胶质母细胞瘤 (GBM) 作为最普遍和最严重的亚型。虽然HGGs和GBM都有某些共同的特征，如快速增殖和不良预后，它们表现出不同的分子特征和临床试验结果，需要在世界卫生组织 (WHO) 的讨论和引用IV级神经胶质瘤中进行明确区分，以其对常规疗法的抵抗力和大约15个月的短中位生存率而闻名，即使采用标准治疗方案 [
2,
3]。
所有HGGs在关键信号通路中都表现出遗传改变，包括受体酪氨酸激酶 (rtk)，phosphatidylinositol-3-kinases (PI3K) 和大鼠肉瘤 (RAS) 通路 [
6]。RTKs作为酶和受体，包括血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)，表皮生长因子受体 (EGFR)，血管内皮生长因子受体 (VEGFR)，成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 等。致癌RTK的过度活化可以由各种机制驱动，例如由于基因扩增和RTK过表达引起的配体非依赖性受体寡聚化，以及由受体突变引起的组成型活化和配体过表达。这些失调的rtk在驱动致癌过程中起着关键作用，包括不受控制的细胞增殖，异常存活和肿瘤细胞干细胞性的维持，所有这些都与肿瘤的侵袭性和扩散密切相关 [
7]。在成年HGGs中，EGFR基因扩增最频繁，大约三分之一的胶质母细胞瘤表现出EGFR基因重排 [
8]。虽然EGFR抑制剂在治疗某些癌症方面显示出疗效，例如EGFR突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) [
9]，他们在HGGs中的效果令人失望。许多临床试验表明，各种EGFR抑制剂，包括厄洛替尼，吉非替尼和拉帕替尼，无论是单独使用还是联合使用，在治疗HGGs方面基本无效 [
10,
11,
12]。这种功效的缺乏可能归因于几个因素，例如缺乏持续治疗反应所必需的激酶结构域突变、中枢神经系统药物渗透性差或毒性问题。VEGFR由神经胶质瘤中的血管内皮细胞表达，在促进肿瘤相关血管生成中起着至关重要的作用。Bevacizumab是研究最广泛的VEGFR途径抑制剂，已获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准，用于治疗复发性胶质母细胞瘤。然而，随后的大型III期临床试验未能证明新诊断的胶质母细胞瘤患者有任何显着的生存益处 [
13,
14]。与RTK抑制剂在其他恶性肿瘤靶向治疗中的成功相反，这些途径抑制剂在HGGs中的结果在很大程度上令人失望 (图。
3)。这突出了在神经胶质瘤中靶向这些途径的复杂性，并强调了需要继续研究以开发更有效的治疗策略。
临床前和临床阶段用RTKs和EGFR抑制剂治疗神经胶质瘤的疗法。
PI3K/AKT和mTOR通路抑制剂大约90% 的成胶质细胞瘤患者在PI3K信号传导途径中表现出至少一种改变。这些改变可能是由于PI3K本身的激活突变，肿瘤抑制基因磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 的丢失或rtk下游的激活引起的 [
15]。PI3K通路的下游效应子包括AKT和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR)，mTOR复合物由mTORC1和mTORC2组成，两者在细胞代谢，生存，和蛋白质合成。鉴于这些作用，理论上合理的是，用特异性抑制剂靶向该途径可能是治疗肿瘤的有效策略。然而，临床试验未能满足这些期望。第一代mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、他西罗莫司和依维莫司，已经在体外和体内模型中作为单一疗法显示出抗肿瘤活性。这些抑制剂已在多个I/II期临床试验中进行了评估，用于治疗新诊断和复发的HGGs。虽然在用依维莫司或他西罗莫司治疗的HGGs患者亚组中观察到一些放射学反应，当这些抑制剂单独或与贝伐单抗联合用于复发性胶质母细胞瘤时，对无进展生存期或总生存期没有显着影响 [
16,
17,
18]。
在讨论神经胶质瘤的靶向治疗时，重要的是要澄清提及低级别神经胶质瘤 (LGG) 的背景，以防止混淆。虽然本综述的主要焦点是HGGs和GBM，但一些正在进行的临床试验和新兴的治疗策略涵盖了更广泛的神经胶质瘤，包括LGGs。这是因为HGGs中靶向的某些分子途径也与LGGs相关，从而提供了对如何针对不同级别的神经胶质瘤恶性肿瘤定制这些疗法的全面理解。虽然PI3K/AKT/mTOR途径及其抑制剂经常在侵袭性肿瘤如gbm的背景下讨论，但研究也可能在LGGs的发展和进展中发挥重要作用。正在进行的研究疗法如依维莫司 (NCT02023905) 或双重mTORC1/2抑制剂如sapanisertib (NCT02133183) 包括进行性幕上LGGs患者的亚组，旨在探索跨神经胶质瘤类型的治疗潜力 (图。
4)。尽管在早期试验中面临挑战，但正在进行的研究试图完善和优化这些治疗策略，以期最终改善神经胶质瘤患者的预后。
T细胞失活或耐受性受PD-1/PD-L1和CTLA-4等分子的调节，以防止神经胶质瘤中的过度免疫反应。
RAF/MEK/ERK通路抑制剂激活丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 途径中的突变可能有助于抑制HGGs，特别是在携带点突变或KIAA1549融合的患者中，激活b-raf原癌基因 (BRAF) 中的V600E突变 [
19]。在涉及具有BRAF-V600E突变的神经胶质瘤的临床试验中，BRAF抑制剂dabrafenib (NCT01677741) 显示出显着的临床活性，并且在具有该突变的患者中耐受性良好。正在进行的研究正在调查丝裂原活化蛋白激酶 (MEK) 抑制剂曲美替尼 (NCT03919071) 的使用与dabrafenib组合以评估初始放射治疗后HGGs中这种治疗的有效性和安全性。需要考虑的一个关键因素是这些药物通过血脑屏障的渗透，除了dabrafenib [
20]。令人鼓舞的是，有个别病例报告表明，dabrafenib在BRAF-V600E突变型胶质母细胞瘤 (上皮样胶质母细胞瘤) 的儿科患者中表现出良好的临床反应 [
21]。上皮样胶质母细胞瘤虽然与常规GBM共享名称和某些特征，但是具有独特分子和组织学特征的独特亚型。与经典的GBM不同，e-gbm表现出不同的遗传特征，包括BRAF V600E突变，这可以影响其行为和对靶向治疗的反应，并提出e-gbm与传统GBM之间的差异。此处包含e-gbm旨在突出可用的独特治疗途径，例如靶向BRAF和MEK抑制，其在治疗具有特定突变的肿瘤中显示出希望。
然而，一个重大的挑战仍然存在: MAPK途径的重新激活，这限制了达拉非尼的持续临床疗效，并可能导致药物相关的副作用 [
22,
23]。为了解决这些问题，研究人员提出将dabrafenib与其他MAPK途径抑制剂 (如曲美替尼) 联合使用，以延缓耐药性的发展并减少与BRAF抑制剂相关的不良反应，特别是皮肤毒性 [
24]。这种组合方法可能会增强治疗效果，并改善BRAF突变的HGGs的整体管理 (图。
4)。
癌基因的激活和肿瘤抑制因子的丧失导致细胞代谢的重编程，增强营养摄取并改善细胞内的能量供应，从而支持肿瘤生长和存活。在恶性神经胶质瘤中，在编码IDH的异柠檬酸脱氢酶1/2 (IDH1/2) 基因中发现了负责这种代谢重编程的主要致癌突变。目前，还没有建立专门针对由IDH1/2突变引起的代谢途径改变的治疗方法。然而，一些研究方案处于临床试验和临床前开发阶段。靶向IDH1 (AG-120) 、IDH2 (AG-221) 或IDH1/2 (AG-881) 的突变形式的选择性抑制剂已经进展到临床试验。例如，Ivosidenib (AG-120) 在IDH1突变的神经胶质瘤患者中显示出有希望的临床抗肿瘤活性，并且患者对其耐受性良好，虽然神经胶质瘤治疗的最佳剂量仍在研究中 (NCT02073994) [
25]。口服IDH2抑制剂enasidenib (AG-221) 在成人中的临床试验已经完成，并且等待结果 (NCT02273739)。此外，Vorasidenib (AG-881) 在许多携带IDH突变的LGGs患者中显示出明显的肿瘤缩小，表明在该人群中具有很强的治疗效果 [
26]。然而，相同的药物在治疗IDH突变的HGGs方面显示出有限的有效性 (NCT02481154) (图。
5)。这些发现突出了IDH抑制剂在治疗具有特定遗传改变的神经胶质瘤中的潜力，尽管需要进一步的研究来优化剂量并扩大治疗益处，特别是对于HGGs。
在神经胶质瘤细胞中，IDH酶发生突变，导致2-羟基戊二酸 (2-HG) 在细胞中积累。2-HG抑制 α-酮戊二酸的作用，导致组蛋白超甲基化和基因失调。
免疫检查点抑制剂嵌合抗原受体T细胞 (CAR T细胞) 代表了一种使用基因修饰的T淋巴细胞的免疫疗法，在治疗急性淋巴细胞白血病 (ALL) 方面显示出非常有希望的结果 [
27,
28]。Cart细胞是源自患者的T细胞，其在体外用慢病毒载体转染以表达设计用于识别肿瘤细胞的嵌合受体。该嵌合受体将对肿瘤表位特异的免疫球蛋白的可变区与参与T细胞活化的蛋白质的跨膜和细胞质区组合。目前正在为胶质母细胞瘤开发几种CAR T细胞，专门针对新抗原，例如IL-13R-α2，EGFRvIII，巨细胞病毒 (CMV) 抗原和HER2 (表
1)。
O'Rourke等人报道了一项涉及10名接受针对EGFRvIII的CAR T细胞治疗的患者的研究 [
29]。虽然疗效有限，但注射后活检证实胶质母细胞瘤中存在CAR T细胞，表明CAR T细胞可以穿过血脑屏障，使它们成为这些患者的有希望的治疗方法。Brown等人还强调了car-t细胞在一个涉及严重预处理的50岁患者的病例中的潜力。根据RANO (神经肿瘤学反应评估) 标准，停止皮质类固醇，和7.5个月的响应持续时间 [
30]。
目前临床使用的主要免疫检查点抑制剂是针对程序性死亡1 (PD-1) 受体及其配体，程序性死亡配体1 (PD-L1) 的抗体，从而解除肿瘤细胞对T淋巴细胞的抑制。Anti-PD-1和anti-PD-L1药物已在各种肿瘤类型中显示出疗效，包括黑色素瘤，肺癌和肾癌 [
31,
32,
33]。在某些肿瘤类型中，PD-L1表达被认为是对anti-PD-1或anti-PD-L1试剂反应的预测因子。在胶质母细胞瘤中，PD-L1在88% 的新诊断病例和72% 的复发病例中表达 [
34]。高PD-L1表达与较差的预后相关 [
35]。在其他癌症中，高肿瘤突变负担也与对免疫检查点抑制剂的更好反应有关 [
36]。然而，与其他肿瘤类型相比，胶质母细胞瘤的突变负担相对较低 [
37]。然而，最近的研究发现，一些复发性胶质母细胞瘤在错配修复 (MMR) 系统中存在缺陷，在替莫唑胺和放疗治疗后，26% 的复发性肿瘤显示MSH6突变 [
38,
39,
40]。初始治疗后的这种突变可能会使这些肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感。
大量研究评估了复发性胶质母细胞瘤患者的anti-PD-1药物 (NCT02017717，NCT02336165，NCT02337491，NCT02054806) (表
2)。在这种情况下，anti-PD-1或anti-PD-L1单一疗法的反应率范围为2.5% 至13.3%。这些研究报告的6个月无进展生存期 (PFS) 率在16% 到44% 之间，令人鼓舞的总生存期 (OS) 中位数在7到14个月之间，在某些情况下，未达到中位生存期。最初的研究之一是I期CheckMate-143研究 (NCT02017717)，该研究调查了anti-PD-1药物nivolumab与或不与anti-CTLA4药物ipilimumab的疗效。复发性胶质母细胞瘤患者。患者随机 (1:1) 接受nivolumab 3毫克/公斤每2周 (Q2W; NIVO3；
n = 10) 或nivolumab 1 mg/kg加ipilimumab 3 mg/kg，每三周四剂，然后nivolumab 3 mg/kg Q2W (NIVO1 IPI3；
n = 10)。增加了第三个队列，其中患者接受nivolumab 3 mg/kg加ipilimumab 1 mg/kg Q3W四剂，其次是纳武单抗3 mg/kg Q2W (NIVO3 + IPI1；
n = 20)，基于黑色素瘤研究表明NIVO3 IPI1比NIVO1 ipi3具有更好的耐受性。总共有8名患者 (20%) 经历了12周或更长时间的稳定疾病 (NIVO3，
n = 2; NIVO1 + IPI3,
n = 2; NIVO3 + IPI1,
n = 4)，三名患者 (7.5%) 有部分反应 (NIVO3，
n = 1; NIVO3 + IPI1,
n = 2)。NIVO3组的平均PFS为1.9个月，NIVO1 IPI3组为1.5个月，NIVO3 ipi1组为2.1个月。NIVO3组中位OS为10.4个月，NIVO1 + IPI3组为9.2个月，NIVO3 +.IPI1组为7.3个月。NIVO1 IPI3的组合比NIVO3 IPI1的毒性更大，具有90% 的3-4级毒性，而30% [
41]。
CheckMate-143 III期试验比较了nivolumab 3 mg/kg (
n = 184) 和贝伐单抗10 mg/kg (
n = 185)。12个月的OS率为42%，nivolumab的中位OS为9.8个月，bevacizumab的中位OS为10个月。3-4级毒性发生率相似 (nivolumab为18%，贝伐单抗为15%) [
42]。在接受nivolumab治疗的患者中，8% 的患者随着时间的推移表现出持续的反应，nivolumab组的中位放射学反应持续时间为11个月，而贝伐单抗组为5.3个月。Keynote-028研究 (NCT02054806) 探讨了anti-PD-1药物pembrolizumab在多种晚期实体瘤类型中的疗效，包括胶质母细胞瘤队列 (
n = 26)。在这项研究中，1例患者获得部分缓解 (4%)，12例患者 (48%) 病情稳定，中位PFS为2.8个月，中位OS为14.4个月 [
43]。Durvalumab是一种anti-PD-L1药物，在II期研究中也已在复发性胶质母细胞瘤患者中进行了评估，既可以作为单一疗法，也可以与贝伐单抗或放疗联合使用。总共有4名患者 (13.3%) 有部分缓解，14名患者 (46.7%) 病情稳定，6个月的无进展生存率为20% (图。
4,
6和
7) [
44]。
脑肿瘤免疫治疗的基本原理。
图7: 脑肿瘤中的EGFR信号传导和免疫刺激。
该图示说明了肿瘤细胞中的EGFR信号传导如何影响肿瘤微环境中的免疫细胞。
这些研究强调需要确定反应的预测因素，特别是因为响应者表现出延长的反应。此外，其他治疗方法正在研究中，特别是联合疗法 (表
3) [
45]。
转化生长因子 (TGF) 受体抑制剂转化生长因子 β (tgf-β) 是调节细胞增殖，分化和免疫反应的多功能蛋白质家族。Tgf-β 具有三种同工型: TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，各自在细胞过程中发挥不同的作用。在胶质母细胞瘤的背景下，TGF-β2特别重要，因为它在大约90% 的胶质母细胞瘤细胞中具有高表达水平，已知促进肿瘤微环境内的免疫抑制。这可能有助于肿瘤生长和对治疗的抵抗力 [
46,
47,
48]。
Tgf-β 蛋白家族在各种调节途径中起着至关重要的作用，并且在胶质母细胞瘤肿瘤微环境中充当重要的T细胞抑制剂。值得注意的是，TGF-β2在大约90% 的胶质母细胞瘤细胞中表达 [
46]。虽然TGF-β2抑制剂已用于治疗其他类型的癌症，但它们作为胶质母细胞瘤治疗靶标的应用仍然具有挑战性。一项比较tgf-β 受体激酶抑制剂galunisertib与Lumostine (NCT01582269) 治疗胶质母细胞瘤疗效的临床研究表明，这种治疗方法对这种癌症无效 [
47]。最近的研究已经确定了tgf-β 与替莫唑胺耐药性之间的联系，以及甲基鸟嘌呤甲基转移酶 (MGMT) 的表达 [
48]。这些发现表明，将tgf-β 抑制剂与替莫唑胺联合使用可能代表了抑制胶质母细胞瘤进展的新型治疗策略。对这种联合疗法的进一步研究可能为克服与治疗这种侵袭性脑癌相关的挑战提供新的见解。
肿瘤细胞免疫微环境中产生的细胞因子可以被肿瘤用来抑制或诱导免疫反应 [
49]。在这些细胞因子中，白细胞介素 (il) 和干扰素 (ifn) 在癌症治疗中被最广泛地研究和使用。早在1986年就开始在神经胶质瘤患者中使用IL-2的研究，一项研究用编码IL-4的基因转染的神经胶质瘤细胞疫苗的I期试验显示出HGGs患者有希望的临床反应 [
50]。此外，两项将替莫唑胺与ifn-α 联合使用的II期临床试验表明，该组合可有效治疗胶质母细胞瘤，患者对该方案反应良好 [
51]。I期和II期临床试验主要旨在评估治疗的安全性，耐受性和最佳剂量，而不是关注生存结果。涉及IFN治疗胶质母细胞瘤的试验，例如将替莫唑胺与ifn-α 和ifn-β 联合使用的试验，表明这些方案通常是安全且耐受性良好的 [
51,
52]。尽管已注意到一些初步的临床反应，但这些阶段并不是为了确定生存益处而设计的。例如，I期试验通常评估不良事件并确定最大耐受剂量，而II期试验则侧重于初始疗效信号和进一步的安全性分析 [
52,
53]。因此，尽管这些研究表明IFN疗法是可行且安全的，但仍需要更全面的III期试验来评估其对总体生存率和长期结局的影响。然而，ifn-γ 联合标准放化疗对胶质母细胞瘤患者没有临床益处 (表
3) [
54]。
脑膜瘤的靶向治疗脑膜瘤起源于软脑膜的蛛网膜帽细胞，是中枢神经系统内第二常见的原发性肿瘤类型 [
55]。大约80% 至90% 的脑膜瘤是良性的 (归类为WHO 1级)，通常可以通过长期常规随访，手术切除或放射治疗来有效治疗 [
56]。然而，非典型脑膜瘤 (WHO 2级) 和间变性脑膜瘤 (WHO 3级，也称为 “恶性脑膜瘤”) 提出了重大的治疗挑战，因为它们通常对手术没有反应，放疗或常规化疗。虽然药物疗法传统上在脑膜瘤的治疗中发挥有限的作用，但靶向药物疗法为管理对常规治疗有抗性的脑膜瘤提供了有希望的非侵入性替代方案。这种新兴方法为这些更具侵略性的脑膜瘤患者提供了新的希望，而传统方法已被证明不足。
在恶性脑膜瘤中观察到RTK的过度表达，导致人们越来越有兴趣使用RTK抑制剂靶向治疗这些肿瘤 [
57]。在rtk中，PDGFR的过表达与恶性和非典型脑膜瘤的发展特别相关。在一项涉及21例复发性或侵袭性脑膜瘤患者的研究中，PDGFR抑制剂伊马替尼联合羟基脲治疗，67% 的患者在影像学上没有肿瘤进展。尽管这种联合疗法耐受性良好，但在治疗WHO 2级或3级脑膜瘤方面疗效有限 [
58]。舒尼替尼是一种靶向VEGFR和PDGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂，也已被研究用于治疗恶性脑膜瘤的潜力。一项前瞻性，多中心，单臂II期临床试验表明，接受舒尼替尼治疗的患者中有42% 在六个月内没有出现肿瘤进展。此外，磁共振灌注成像显示舒尼替尼有效到达肿瘤部位并对肿瘤血管系统产生影响。然而，这些发现需要进一步的临床验证 [
59]。除PDGFR外，在超过60% 的脑膜瘤中还发现了EGFR的过度表达 [
60]。尽管如此，一项涉及25例复发性脑膜瘤患者的研究使用EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼联合治疗，未发现明显的临床反应。尽管治疗耐受性良好，但缺乏疗效表明单独的EGFR可能不是脑膜瘤治疗的充分靶标。这强调了需要探索将多靶点抑制剂与EGFR抑制剂结合使用的治疗潜力，以实现更好的结果 [
61]。此外，已发现VEGF在84% 的脑膜瘤中表达，其表达水平与肿瘤等级相关 [
62]。VEGF抑制剂贝伐单抗已在手术和放射治疗均难以治疗的脑膜瘤患者中显示出临床益处 [
63]。然而，目前关于生存益处和潜在药物相关毒性的证据不足，强调需要进一步评估贝伐单抗治疗脑膜瘤的疗效。随机对照试验对于充分了解贝伐单抗在脑膜瘤治疗中的作用是特别必要的 [
64]。这些发现共同指出了在脑膜瘤治疗中靶向特定途径的复杂性，并表明可能需要多靶向方法来实现更有效的治疗结果 (图
8)。
生长因子受体信号传导受其配体刺激 (e.g. EGF和IGF-1)，导致MAPK相关途径的激活，并随后刺激 (1) 配体非依赖性受体激活和 (2) AKT/mTOR途径，这分别增加了PR表达式。此外，SSTR的活化促进细胞周期进程。
PI3K/AKT和mTOR通路抑制剂PI3K/AKT/mTOR途径是参与细胞生长、存活和代谢的关键信号级联。它始于磷脂酰肌醇3-激酶 (PI3K) 的激活，当被上游信号如受体酪氨酸激酶 (rtk) 触发时，将PIP2转化为pip3。这种转化导致AKT (也称为蛋白激酶B) 的募集和激活。一旦被激活，AKT会磷酸化一系列下游靶标，包括雷帕霉素的哺乳动物靶标 (mTOR)，其存在于两种复合物中: mTORC1和mtorc2。这些复合物调节关键过程，如蛋白质合成、细胞增殖和存活。在许多癌症类型 (包括神经胶质瘤) 中经常观察到PI3K/AKT/mTOR途径的改变，例如肿瘤抑制因子PTEN的突变或缺失。该途径的过度激活与肿瘤生长增加和对常规疗法的抗性有关。因此，已经研究了靶向该途径的各种组分的抑制剂，包括PI3K抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂的治疗潜力。然而，临床结果各不相同，突出了有效靶向这一途径而没有明显副作用或耐药机制的复杂性 [
65]。最近，在大量颅底病变中发现了PIK3CA突变 [
65]。肿瘤位于颅底是特别具有挑战性和风险的治疗与手术或放射治疗，使聚焦于PI3K/AKT/mTOR通路的靶向治疗成为颅底脑膜瘤患者潜在的新治疗选择.然而，最近的临床发现突出了治疗这些肿瘤的复杂性。例如，一份涉及脑膜瘤患者的病例报告显示，尽管多次手术切除、放射治疗和其他全身治疗，但对AKT抑制剂capivasertib的反应较差 [
66]。在mTOR途径中，mTORC1可以通过PI3K和AKT途径抑制RTK信号传导，从而建立负反馈回路。mTOR途径的抑制剂，如替西罗莫司和依维莫司，已证明具有抑制脑膜瘤生长的功效 [
67]。此外，一项II期临床试验 (NCT03071874) 表明，双重mTOR抑制剂Vistusertib (AZD2014)，可以减缓WHO 2级和3级脑膜瘤患者复发脑膜瘤的成长速度。这些发现表明，靶向PI3K/AKT/mTOR途径可以为难以治疗的脑膜瘤，特别是位于颅底的脑膜瘤提供一种有希望的治疗方法 (图。
8)。
孕激素受体 (PR) 的存在被认为是脑膜瘤的有利预后指标，因为PR状态与肿瘤等级，复发率和有丝分裂指数呈负相关。在大约70% 的脑膜瘤患者中观察到PR表达 (图。
8) [
68]。为了探索米非司酮作为无法手术切除的脑膜瘤的治疗选择的潜力，美国肿瘤学协会进行了一项多中心，前瞻性，随机对照的III期试验。结果表明，尽管患者对米非司酮的长期给药耐受性良好，但不能改善无法切除的脑膜瘤患者的临床生存结果 [
68]。
生长抑素 (SST) 在调节正常细胞和肿瘤细胞的增殖中起着至关重要的作用。长效SST类似物被推荐用于不能完全切除或对放射治疗有抵抗力的复发性脑膜瘤的全身治疗 (图。
8) [
69]。最近的一项研究调查了SST受体拮抗剂奥曲肽与依维莫司联合治疗复发性脑膜瘤的疗效。结果显示出有希望的结果，接受联合治疗的患者在6个月时的存活率为90%，在12个月时的存活率为75%。值得注意的是，在3个月的积极治疗后，78% 的患者经历了肿瘤生长速率的显著降低，肿瘤体积减少超过50%。这项临床研究表明，奥曲肽和依维莫司的组合具有很强的抗脑膜瘤活性 (表
4) [
70]。
垂体瘤的靶向治疗垂体瘤是成年人中第三大最常见的颅内肿瘤，约占所有中枢神经系统肿瘤的15% [
71]。虽然大多数垂体瘤是良性的，可以通过手术有效治疗，但一小部分表现出攻击性行为，甚至在手术切除和放射治疗后也可能复发。尽管替莫唑胺是目前研究最广泛的用于治疗侵袭性垂体腺瘤和垂体癌的药物，但约30% 接受替莫唑胺治疗的患者经历疾病进展。此外，对于那些肿瘤最初对治疗有反应的患者，一旦停用替莫唑胺，肿瘤就有再生的趋势 [
72]。此外，垂体瘤通常伴有葡萄糖耐量降低或糖尿病，这通常是这些肿瘤的早期表现。此外，氨基酸代谢和葡萄糖信号通路中的靶向分子也具有治疗垂体瘤的潜力。例如，靶向mTOR可以控制垂体瘤的生长 (图。
9)。鉴于靶向疗法在治疗其他类型肿瘤方面的成功，医学专业人员对探索靶向药物疗法以管理侵袭性垂体瘤的兴趣日益浓厚。
葡萄糖代谢的主要枢纽之一是雷帕霉素 (mTOR) 激酶的机械靶标，其形成mTORC1蛋白复合物。当葡萄糖水平低时，mTORC1被抑制，进而导致许多合成代谢过程的抑制，保留ATP和抗氧化剂。主要的能量传感器AMP活化蛋白激酶 (AMPK)，以及其他独立的球员。
RTKs通路抑制剂与良性垂体瘤相比，侵袭性垂体瘤和垂体癌具有更高的血管密度和增加的VEGF表达，表明VEGF和血管生成可能在垂体前叶肿瘤的进展中起重要作用 (图。
9) [
73]。在一项相关研究中，17例侵袭性垂体瘤和垂体癌患者接受了VEGF受体抑制剂贝伐单抗治疗，其中一些患者还接受了贝伐单抗和替莫唑胺的联合治疗。结果显示，一名患者获得了完全的放射学缓解，四名患者在影像学上显示出部分缓解，七名患者保持稳定的疾病，三名患者经历了疾病进展。此外，两名患者出现了并发症，特别是鼻出血和肾炎 [
74]。
PI3K/AKT/mTOR通路在垂体前叶肿瘤中被确定为上调和/或过度激活，靶向该途径的抑制剂已在这些肿瘤的体外和体内均显示出抗肿瘤作用 (图。
9) [
75]。目前，依维莫司是唯一可用于治疗侵袭性垂体瘤和垂体癌患者的途径抑制剂。迄今为止，已有7例患者接受依维莫司治疗的报道 (包括3例促肾上腺皮质激素腺瘤，1例催乳素瘤和3例未指定亚型的肿瘤)。在这些患者中，只有一名表现出放射学稳定性，而其他患者则经历了疾病进展 [
75,
76]。
最近的研究已经确定了侵袭性垂体瘤和垂体癌中的淋巴细胞浸润和PD-L1表达 [
77]，表明免疫检查点抑制剂可能为这些具有挑战性的病例提供一种新的治疗方法 (图。
6和无花果。
7)。在7例促肾上腺皮质激素腺瘤患者和3例泌乳素瘤患者的队列中报道了免疫检查点抑制剂的有效性。结果显示，如影像学所见，五名患者经历了部分缓解，两名患者表现出稳定的疾病，没有进一步的肿瘤生长，而三名患者继续表现出肿瘤进展 [
78,
79,
80,
81]。希望正在进行的研究nivolumab和ipilimumab (NCT04042753和NCT02834013) 的组合的临床试验将提供进一步的证据支持这种治疗策略对侵袭性垂体肿瘤和垂体癌的疗效 (表
5)。
神经鞘瘤的靶向治疗颅内神经鞘瘤是在桥脑小脑区域发现的最常见的肿瘤，前庭神经鞘瘤是组织病理学上的良性肿瘤，通常起源于第八脑神经，特别是前庭神经的雪旺氏细胞 [
82]。虽然手术仍然是前庭神经鞘瘤的主要治疗选择，但它具有严重的神经功能障碍的风险。因此，手术干预通常保留给表现出脑干压迫症状或具有小但快速生长的肿瘤的患者。随着对涉及前庭神经鞘瘤生长的信号通路的研究不断发展，人们对靶向治疗在这种情况下的治疗潜力重新感到乐观。
已证明EGF促进前庭神经鞘瘤的生长。拉帕替尼是一种有效的RTKs抑制剂，已被证明可以有效抵消这种促进生长的作用。一项II期研究表明，拉帕替尼可减少进行性前庭神经鞘瘤患者的肿瘤体积并改善听力 [
83]。在Huang等人对21例与2型神经纤维瘤病相关的前庭神经鞘瘤标本进行的免疫组织化学分析中，发现VEGF在100% 的前庭神经鞘瘤中表达。VEGFR-2在32% 的肿瘤血管中表达 [
84]。在符合研究标准的10例患者中，9例在使用VEGF抑制剂贝伐单抗治疗后出现肿瘤缩小。具体地，6名患者在成像时表现出超过20% 的肿瘤体积减小，并且这些患者中的4名在11至16个月的随访期期间保持这种减小而没有肿瘤生长。此外，4名患者的听力得到改善，另外2名患者的听力保持稳定。这些发现表明，VEGF抑制剂可有效减少某些患有前庭神经鞘瘤的2型神经纤维瘤病患者的肿瘤体积并改善听力 (图。
10)。
神经鞘瘤发病机制中复杂的相互连接的信号传导途径 (例如，VEGF或IL受体) 表明组合疗法可以提供理想的治疗效果。
PI3K/AKT和mTOR通路抑制剂mTOR途径是PI3K/AKT途径的下游信号，在整合来自各种上游途径和局部细胞内环境的信号中起着至关重要的作用。据报道，膜蛋白merlin对mTORC1具有负调节作用，并且在缺乏merlin的肿瘤中抑制mTORC1途径可以作为前庭神经鞘瘤的有希望的治疗靶标 [
85]。依维莫司是雷帕霉素的衍生物，不仅抑制mTORC1，而且减少肿瘤血管生成。一项研究表明，依维莫司治疗可显着降低2型神经纤维瘤病相关前庭神经鞘瘤患者的年肿瘤中位数增长率55.6%，从治疗前的67% 下降到治疗期间的0.5% (图。
10) [
86]。
几项研究表明，cyclooxygenase-2 (COX-2) 的免疫组织化学表达与2型神经纤维瘤病患者前庭神经鞘瘤的增殖有关 (图。
10) [
87]。由COX-2催化的前列腺素E2参与各种过程，例如细胞增殖，凋亡，血管生成，炎症和免疫监视。因此，COX-2抑制剂可能具有抑制前庭神经鞘瘤生长的潜力 [
88]。Kandathil等人的临床研究。发现阿司匹林的使用与前庭神经鞘瘤的生长之间存在显着的负相关关系，这表明阿司匹林可能在抑制这些肿瘤的生长方面具有潜在的作用 [
89]。
颅咽管瘤的靶向治疗颅咽管瘤是18岁以下未成年人最常见的非神经上皮性颅内肿瘤，占该年龄段颅内肿瘤的5% 至11% [
90]。在组织学和基因组上，颅咽管瘤分为两种不同的类型: 成釉性颅咽管瘤 (ACP) 和乳头状颅咽管瘤 (PCP)。尽管有可能通过手术切除和辅助放疗治愈，但颅咽管瘤的复发率很高。对颅咽管瘤分子机制的研究已经确定了区分ACP和PCP的显著突变。具体来说，超过90% 的ACP病例具有CTNNB1突变，而超过90% 的PCP病例表现出BRAF-V600E突变 (图。
10) [
91]。了解这些分子机制为靶向药物治疗颅咽管瘤开辟了新的途径。
免疫组织化学分析已在大多数ACP患者中检测到EGFR的存在，特别是在外周结节簇细胞中，这表明EGFR信号传导可能在ACP中观察到的细胞迁移和脑浸润中起作用 [
92] (图。
11)。Campanini等人用EGFR信号通路抑制剂吉非替尼处理了11种人类来源的原代ACP细胞培养物，并证明吉非替尼可以降低肿瘤细胞运动性和myobundle蛋白表达 [
92]。这项研究证实了EGFR信号传导对体外颅咽管瘤细胞迁移的影响，表明EGFR抑制剂可能是ACP的有希望的治疗选择。
BRAF突变在乳头状颅咽管瘤中的致癌作用是已知的，其中已经反复证明与dabrafenib和trametinib的联合治疗具有积极作用。
BRAF和MEK抑制剂BRAF-V600E突变在PCP中高度表达，已发现MEK抑制剂可防止黑色素瘤治疗期间对BRAF抑制剂的耐药性 [
22]。因此，BRAF抑制剂和MEK抑制剂的组合现在通常用于治疗具有BRAF-V600E突变的肿瘤 (图。
11)。Brastianos等人报道了一例病例，一名患有BRAF-V600E突变的复发性颅咽管瘤的男性患者接受了BRAF抑制剂dabrafenib和MEK抑制剂曲美替尼的联合治疗 [
93]。治疗35天后，患者的肿瘤体积减少了85%。此外，Rostami等人。报告了一例术后五个月肿瘤复发的患者 [
94]。用dabrafenib和曲美替尼治疗15周后，MRI显示肿瘤体积减少91%。正在进行的BRAF/MEK抑制剂维罗非尼和考比替尼治疗PCP的II期试验有希望 (NCT03224767) 将为该组合在BRAF-V600E-positive PCP患者中的疗效提供更有力的临床证据。
Coy等。利用循环免疫荧光来绘制肿瘤组织中免疫细胞的空间分布，并证明了ACP肿瘤荚膜中的PD-L1表达以及致瘤干细胞中的PD-1表达 [
95]。此外，在PCP中增殖性肿瘤细胞的基质-上皮界面处发现PD-L1表达。这些发现表明，在两种颅咽管瘤亚型中靶向PD-L1和/或PD-1可能是一种有效的治疗策略 (图
6和
7)。
BBB和BTB在脑肿瘤治疗中的作用BBB和血肿瘤屏障BTB的存在通常会阻碍脑肿瘤如神经胶质瘤，脑膜瘤，垂体腺瘤和颅咽管瘤的有效治疗。这些屏障在维持大脑的稳态中起着至关重要的作用，但也限制了治疗剂到达并有效治疗脑肿瘤的能力。
BBB由通过紧密连接连接的内皮细胞组成，由周细胞和星形胶质细胞末端脚支撑，形成高度选择性的屏障，调节分子的通过 [
96,
97]。这种屏障对于保护大脑免受毒素和病原体的侵害，同时保持受控的环境至关重要。然而，这种相同的选择性严重限制了治疗药物，尤其是大分子的通过，在治疗胶质母细胞瘤等侵袭性脑肿瘤方面构成了挑战 [
98]。与BBB不同，在脑肿瘤周围和内部形成的BTB通常由于快速和异常的肿瘤诱导的血管生成而表现出破裂和不规则的血管系统 [
99]。这导致渗透性不同的区域，有时可以使治疗剂比通过完整的BBB更有效地渗透 [
100]。然而，BTB的异质性意味着某些肿瘤区域保留了类似BBB的特性，导致药物分布不一致 [
101]。这种可变性对在神经胶质瘤和颅咽管瘤等肿瘤中实现统一治疗覆盖提出了重大挑战 [
102]。
由于完整的BBB和不一致的BTB，包括胶质母细胞瘤在内的高级神经胶质瘤特别难以治疗。化学疗法和靶向疗法在这些障碍中的有限渗透导致肿瘤中的亚治疗浓度 [
103]。聚焦超声 (FUS) 等技术已用于暂时破坏BBB，增强药物输送并改善治疗效果 [
64]。
对于在脑实质外生长的脑膜瘤，BTB仍可能以侵袭性或复发性形式构成挑战。虽然手术切除通常对良性脑膜瘤有效，但针对非典型或恶性变体的靶向药物递送需要增强BTB通透性的方法 [
104]。
垂体腺瘤虽然通常是良性的，但可以表现出侵袭性生长。这些肿瘤周围的BBB可以限制全身治疗，特别是对于对常规治疗有抵抗力的侵袭性腺瘤 [
105]。药物修饰策略，例如使用激素受体靶向疗法，已显示出克服这一障碍的希望 [
106]。
颅咽管瘤位于垂体和下丘脑附近，由于其位置和混合的固体-囊性成分而面临独特的挑战。BTB的渗透性可能会有很大差异，影响治疗提供的一致性 [
107]。正在研究局部治疗方法，例如囊内注射和基于纳米技术的载体，以绕过这些障碍 [
90]。
正在开发创新的方法来增强跨BBB和BTB的药物递送。这些包括基于纳米颗粒的递送-利用受体介导的转胞吞作用的纳米颗粒可以促进药物跨BBB的运输 [
108]; 聚焦超声 (FUS) -与微泡结合，FUS暂时破坏BBB，使药物更有效地通过 [
109]; 对流增强递送 (CED) -这种直接递送方法绕过BBB和BTB，确保局部给药直接进入肿瘤 [
110]。结合全身和局部疗法的研究旨在改善药物在肿瘤内的渗透和均匀分布。继续探索这些策略可以提高脑肿瘤的治疗效果 [
111]。
结论颅内肿瘤的靶向治疗代表了一个快速发展的领域，由分子生物学，基因组学和药物递送技术的进步驱动。本文强调了颅内肿瘤的复杂性和多样性，包括神经胶质瘤，脑膜瘤，垂体瘤，神经鞘瘤，颅咽管瘤，室管膜瘤，髓母细胞瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤。每种肿瘤类型表现出独特的分子和临床特征，需要高度特异性的治疗策略。最有希望的进展出现在靶向特定分子途径的治疗中，例如受体酪氨酸激酶 (rtk) 、PI3K/AKT/mTOR信号传导和RAF/MEK/ERK途径。例如，BRAF/MEK抑制剂在治疗带有BRAF-V600E突变的乳头状颅咽管瘤中显示出显著的功效，而VEGF抑制剂如贝伐单抗在治疗神经鞘瘤和其他高度血管化的肿瘤中显示出益处。免疫疗法，包括免疫检查点抑制剂和car-t细胞疗法，为治疗其他难治性肿瘤提供了新的途径，尽管它们在脑肿瘤中的应用仍然受到免疫抑制性肿瘤微环境和BBB的限制。BBB和BTB仍然是主要障碍，限制了全身疗法的递送和有效性。正在积极探索创新方法，例如聚焦超声，基于纳米颗粒的递送系统和对流增强的递送，以克服这些障碍。临床前数据和早期临床数据显示，这些方法具有增强药物渗透的潜力，特别是在具有完整BBB或异质BTB特征的肿瘤中。尽管取得了这些进展，但仍然存在重大差距。由于肿瘤异质性、适应性耐药机制和对肿瘤部位的递送不足，许多靶向治疗未能实现有意义的生存益处。对于胶质母细胞瘤和其他高级别神经胶质瘤，标准疗法的疗效有限，可以结合使用多种靶向药物或将其与传统疗法结合使用 (例如g.,放疗和化疗) 可能是克服耐药性和改善预后所必需的。同样，低级别肿瘤虽然侵袭性较低，但通常需要长期的管理策略来防止复发或进展，这突出了对持久和安全的靶向治疗的需求。改进分子谱分析技术，以实现精确的、针对患者的治疗选择。研究靶向疗法与免疫疗法，放射疗法或化学疗法相结合的协同作用。开发和优化绕过或调节BBB和BTB的方法，确保药物在异质肿瘤区域的均匀分布。进行更大的多中心试验，以评估新兴靶向治疗的疗效，安全性和长期结果，重点是临床上有意义的终点，例如总体生存率和生活质量。
总之，虽然靶向治疗显著扩大了颅内肿瘤的治疗前景，但其全部潜力仍未开发。弥合药物输送，耐药性管理和临床验证方面的差距对于将这些创新转化为患者的切实利益至关重要。通过持续的研究努力和跨学科的合作，未来有望实现更有效，个性化的治疗策略，从而改善受这些挑战性条件影响的个体的生存和生活质量。
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