马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。
您需要 登录 才可以下载或查看,没有账号?立即注册
x
本帖最后由 青菜567 于 2024-3-26 10:00 编辑
3 C4 P8 k% C3 ?9 Q. X
9 K% @. U0 }3 [+ Z1 m" E手足皮肤反应的前瞻性临床观察
+ X/ i9 T# y( S% j2 y" h 第二部分临床研究 前言 1.试验研究背景 近年来,恶性肿瘤的发病率和死亡率逐年上升,主要的治疗方法是化疗、放疗和手术。随着抗血管生成靶向治疗的发展,作用于血管内皮生长因子(VEGF)及其血管内皮生长因子受体(VEGFR)信号通路的抗肿瘤药物在受到越来越多的关注。阿帕替尼是新型口服小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂,可特异性结VEGFR-2并抑制VEGF诱导的内皮细胞迁移和增殖,降低肿瘤微血管密度,主要用于治疗晚期胃癌或胃一食管结合部腺癌。阿帕替尼正在进行各种类型肿瘤的I/I期临床试验,如肺癌、乳腺癌、食管癌、结直肠癌、肝癌等。这些临床研究表明阿帕替尼对多种肿瘤的治疗具有良好的临床疗效。阿帕替尼的主要不良反应分为血液学毒性(白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少等)和非血液学毒性(高血压、蛋白尿、HFSR等)。HFSR是该药物最常见的不良反应之一,成为限制药物临床应用的主要因素,严重影响患者生活质量,甚至导致阿帕替尼减量甚至停药,影响治疗效果。[1-3] * n! y2 Z) @: w* x+ ~& y# S
手足皮肤反应(HFSR)是阿帕替尼的主要不良反应之一。阿帕替尼相关HFSR的发生率为27.35%,3级的发生率为7.62%,多发生在服药后2-3周。临床表现是影响手和(或)脚皮肤的一系列症状的组合:掌跖部位出现红斑,伴有疼痛、瘙痒、肿胀、皮肤变薄及感觉异常(针刺感、热敏感、麻木感、烧灼感等),足部皮损严重时可出现跛行及行走困难[4-。 % {& @2 t& y. X" w% W* n. S6 {
目前针对服用阿帕替尼后出现HFSR治疗的建议是采取一些必要的支持对症治疗,可使用温和的润肤霜或润滑剂;局部外用去角质药物,如尿素软膏或尿素霜、5%水杨酸制剂、皮质类固醇或润滑剂等。如有必要,将硫酸镁溶解在温水中并浸泡患处皮肤。如果过度角化,足部皮肤增厚或起茧,可修剪治疗,防止加重且之后立即使用保湿软膏。如果出现感染可联合抗感染药物治疗,如果出现HFSR且控制不佳甚至加重,只能减量或停药。[5-9] # c, ^) _ t* x2 g
试验1:手足平2号预防阿帕替尼相关性手足皮肤反应的临床观察 4 F# D7 Z8 I" Y M, y
本研究以中医理论为基础,运用中医理论,根据患者的皮肤不良反应进行辨证施治。结合中医外治的丰富经验,利用中药治疗的特点,研制了外用纯中药制剂“手足平2号”,以预防或延缓阿帕替尼相关的手足皮肤反应(HFSR)的发生。 7 Q5 u$ u9 f8 ?' e" G
1.试验目的 观察“手足平2号”预防或延缓阿帕替尼相关HFSR的有效性及安全性。
* |; [; s; K* l5 U$ X8 D7 g
2.临床资料 2.1病例来源:病例来源于2016年9月至2018年12月在中日友好医院中西医结合肿瘤内科门诊病人,所有患者均明确诊断为恶性肿瘤。 9 U8 Q/ Z% k+ J/ c4 [
2.2纳入标准及排除标准
' R/ ?0 L) L& d& U. M5 m$ f. v% b
2.2.1纳入标准 ①年龄18周岁以上; ②细胞学或病理证实为恶性肿瘤; ③初始服用阿帕替尼500mg qd及以上; ④没有智力及精神障碍,语言表达能力正常,可以合作评估症状; ⑤肝肾功能无严重障碍; ⑥患者签署知情同意书。 " E9 n }3 G( f0 M4 f
2.2.2排除标准 ①无细胞学或病理证实为恶性肿瘤; ②严重的重心脏,肝脏,肾脏疾病和精神病患者; ③服用阿帕替尼500mgqd以下的患者; ④已经停阿帕替尼; ⑤过敏体质; ⑥依从性差的患者; ⑦合并手足皮肤反应患者。 8 D {+ I( Y" F5 f5 m
2.2.3脱落标准 ①研究中的患者未按要求服用药物,药物治疗时间少于56天。 ②患者在观察时间内服用阿帕替尼减量甚至停药。 ③出现过敏反应等药物相关不良事件。 , }6 c% K+ d9 t
3.研究方法 3.1分组及治疗标准 选择15名初始服用阿帕替尼500mg及以上的患者,并未出现HFSR。在开始服用阿帕替尼时同时给予“手足平2号”每日泡洗手足,泡洗时间30min,泡洗水温35-40℃。观察到出现阿帕替尼相关性HFSR或至56天。
, ^" W6 C/ A, [9 y$ E+ Q
3.2诊断标准:具有明确病理诊断为恶性肿瘤的患者,服用阿帕替尼后未出现阿帕替尼相关性HFSR。
7 a8 Z; i$ \5 n# l$ `
3.3分级标准
( _3 V" X+ Z3 ?# @1 J- H
3.3.1HFSR分级标准 表1手足皮肤反应分级标准(NCI-CTCAE4.0)和防治建议 ; A) ^2 e& |( Z- t; F
9 I- R/ U, t5 C" X" a
file:///C:/Users/24478/AppData/Local/Temp/ksohtml28728/wps1.jpg 3.3.2KPS分级标准(卡氏评分表、生活能力评分表) KPS评分标准
* X4 h4 D |4 ^- E
. _, u5 F9 I3 ^9 t: {& o8 z file:///C:/Users/24478/AppData/Local/Temp/ksohtml28728/wps2.jpg 得分越高,身体状况越好,越能耐受治疗所带来的不良反应。 7 o, J3 x8 n5 |6 A/ P& T
3.4停药依据 出现与手足平2号相关的不能耐受的不良反应(如过敏反应等)。 1 _" U6 t- V3 X1 x# Z) ]
3.5评价指标及观察方法
" Y& V" K% ?3 p! V9 d2 j
3.5.1观察指标 (1)一般资料:患者年龄、性别、肿瘤类型、过敏史、阿帕替尼开始服用时间和剂量等。 (2)观察与阿帕替尼相关HFSR发生的时间和程度或至56天。 (3)血常规、肝肾功。 (4)局部皮肤有无过敏情况 ; ?3 y4 q- ]! x5 A: w5 C+ ~, S" U! l
3.5.2观察方法 入组前详细问诊、检查,观察阿帕替尼相关性HFSR出现时间至56天,如出现HFSR,根据NCI-CTCAEv4.0标准对HFSR进行分级,在保护患者隐私的前提下,对发生阿帕 替尼相关HFSR的部位进行拍照。 在入组期间,患者记录症状的变化并拍照,并且医生每7天随诊以确定疗效。填写观察表。 治疗前后完善血常规、肝肾功能。
' S: L3 H) _4 j1 X- r9 t& K
3.5.3评价标准
, M7 K, T# K, z4 i
疗效评价标准 观察HFSR出现时间或至56天。如出现HFSR,根据NCI-CTCAE4.0标准,对患者HFSR情况进行分级。 有效:应用手足平2号后HFSR的发生率低于报道的HFSR发生率27.35% 无效:应用手足平2号后HFSR发生率比研究报道HFSR发生率27.35%高或相同。 同时研究出现HFSR的患者HFSR的分级。 . e4 @! z, g3 m: f
5 L& O. U1 g0 Y8 v6 X
安全性评价 所有患者入组前±1天及和每14±1天均进行体格检查、KPS评分、血常规、心、肝、肾功能等。并观察局部有无过敏反应。 1级:安全,无任何不良反应; 2级:比较安全,如果有不良反应,不需做任何处理,可以继续给药; 3级:存在安全性问题,中度不良反应,并且可以在处理后可继续给药; 4级:因有不良反应而中止试验。
7 _) V X* Z# N, a7 R
满意度评价 评估描述性中的内容:是否妨碍日常活动;用药对睡眠是否有帮助;是否有不良反应;治疗是否成功;是否希望继续用药。分为满意、不满意。 ; J8 e; _) ]0 s
3.6质量控制 (1)充分告知患者本试验的意义和流程,提高患者的依从性,向患者讲解记录随访表的填写方式。 (2)对参加试验的研究人员统一培训,重点关注知情同意方法、评估标准和照片拍摄注意事项;治疗前后拍摄照片选择固定地点,保证拍摄位置、光线、角度一致。 (3)每次2人以上进行各种指标的评价。 . J! z- z: Y( R' m# Y, t: D
3.7统计方法 描述纳入病例患者的基本人口学资料等;描述阿帕替尼剂量;描述HFSR出现的时 间及出现HFSR后的分级,出现部位。
' F, n. ]& v: p9 g6 X1 t8 N" \
4.结果 4.1资料概况 目前共入组15名患者,阿帕替尼用量均为500mg,其中2名患者因阿帕替尼停药而出组,这2名患者观察至28、32天时停药,停药时未出现HFSR,13名患者完成观察,其中男性8名,女性5名,肿瘤类型是肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肉瘤等。
: X" @. V# t. a/ w5 R' J& J3 e
表1纳入患者情况汇总表
" Z3 _; [% z/ I2 Q' X3 ]* y | | | | | | | |
6 w8 d* i5 G+ e- T* R | o, k9 M/ A$ w1 D9 c4 L9 b
| | | | | | |
) R# L0 M9 e, Z, w4 y | - k# y8 v* {" Q* p [2 ~) n
| | | | | | | ' ]+ f& K: q2 X3 i4 ]
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | : R7 ]: f8 @! J
( s# b5 z( t* j& _/ K/ n; Y" H
]+ L9 Q% R; b8 Y, a. ~, R) u# m9 ^9 ], m- k( \8 v
, B7 S% D0 r) k8 M- \无 无 | | | | | |
! G% {% x) k& u1 X/ P9 |: D; u: e7 {, P1 U1 F. J" e
# ?0 ~0 w) ]! i2 c0 K' @- ^5 G# ^
7 N: D5 J/ V3 R2 r: Y& H) q$ V/ o" Q; O/ b8 `! \' z
无 无 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
) c3 ~2 \2 n; g6 B" l; r9 j
该试验观察至56天,11名患者未出现HFSR,1名患者在40天出现1级HFSR,1名患者在28天时出现1级HFSR。13名患者均未在4周内出现HFSR,出现HFSR的2名患者出现时间延长,程度较轻为1级。84.6%患者未出现HFSR,出现HFSR为15.4%,低于文献报道27.35%,2名出现HFSR的患者出现较晚且程度比较轻。 9 t+ `1 T, d- i3 B) }0 B
表2HFSR出现情况 表3出现HFSR患者情况
6 X) d' C ~5 E: L' B# t' V" ]1 x
5.安全性分析 患者入组期间未见血常规、肝肾功能异常、用药局部未见明显的过敏反应。[10] 参考文献 [1]张玥,俞静.阿帕替尼治疗晚期恶性肿瘤的临床疗效及安全性观察[J].临床和实验医学杂志,2018(09):897-900. [2]Zhang H.Apatinib for molecular targeted therapy in tumor [J].Drug Des Devel Ther, 2015,9:6075 —6081. [3]LiJ,Zhao X,Chen L,et al. Safety and pharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growth factor receptor —2 inhibitor YN968D1 in patients with advancedmalignancies [J].BMC Cancer,2010,10:529. [4]朱丹,赵宏伟,赵健琦,徐静波.肿瘤分子靶向药物阿帕替尼的临床研究进展[J]. 中国医 院药学杂志,2017,(02):194-198. [5]Qin SK,Li J.Experts consensus on the clinical application of apatinibin gastric cancer treatment[J].Chin Clin Oncol,2015,20(9):841-847. [6]Lai SE,Kuzel T,Lacouture ME.Hand-foot and stump syndrome to sorafenib.[J ].Clin Oncol 2007;25:341-343 [7]Porta C,Paglino C,Imarisio I,et al.Uncovering pandora'svase:the growing problem of new toxicities from novel anticancer agents.The case of sorafenib and sunitinib [J].Clin Exp Med,2007,7(4):127-134. [8]Manchen E,Robert C,Porta C. Management of tyrosine kinase inhibitor-inducedhand-foot skin reaction:viewpoints from the medical oncologist,dermatologist,and oncology nurse [J].JSupport Oncol,2011,9(1):13-23. [9]LIJ.zhao X.chen L.et al.safety and pharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor YN986D1 in patients with advanced malignancies[J].BMC Cancer.2010.10.529 [10]李嫱.中药手足平治疗及预防阿帕替尼相关手 足 皮 肤 反 应 的 前 瞻 性 临 床 观 察.北京中医药大学,2019.
/ l5 b: ~# j( J: G" a0 `
往期文章
# m) F. |* h! ?# a ; d# ?% W4 J$ P, [& k' Q
|