什么是免疫药物？如何调动自身力量对抗癌细胞？——学.....

什么是免疫药物？如何调动自身力量对抗癌细胞？——林根教授直播科普
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& K) ~$ L0 W" `6 z. n2 s/ A% b林根教授的出诊时间：
2 m5 E0 S; J- v  Q! ?/ i每周二上午：福建省肿瘤医院肿瘤内科
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. y* |. P; C( z- j一、        免疫治疗的作用机制是什么？肺癌领域免疫治疗扮演什么角色？国内获批的免疫药物有哪些？
) V0 N' E+ g# b8 y# W1，        肿瘤的全身治疗手段有化疗、靶向治疗、免疫治疗等，局部处理的手段有放疗、手术等。化疗和靶向药物是通过药物直接杀伤肿瘤细胞，在一定区间里肿瘤和化疗药物可以观察到良好的量效关系。靶向治疗是药物通过识别特异性的靶点抑制肿瘤的增殖，促进肿瘤细胞凋亡。免疫治疗不是直接杀伤肿瘤细胞，是通过免疫药物动员体内的免疫细胞从而识别肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞，让杀伤肿瘤细胞的能力恢复到以往正常的水平，形象比喻下就是调动身体里的军队把土匪清扫干净，不是直接把导弹发送过去。免疫细胞能够清除异己细胞，但是随着病灶细胞的进化，细胞表面的PD-1和PD-L1会让肿瘤细胞躲过免疫细胞，所以使用免疫抑制剂可以把免疫细胞重新激活然后识别杀伤肿瘤细胞。
' S1 i7 ]: \! g. h/ Z2，        肺癌领域从早期到晚期，免疫治疗是全覆盖的。免疫治疗联合化疗或者单免疫治疗可以用在手术之前，称之为新辅助治疗，可以降低肿瘤负荷达到手术的目的提高生存。术后也可以用免疫治疗降低复发率，称之为术后辅助治疗。局部晚期在放化疗的基础上加上免疫治疗，极大的提高了患者对病灶的控制时间。免疫治疗是肿瘤全身治疗的三大基石之一。
3，        国内获批的免疫药物有很多，大概十几种。还会有更多的免疫药物出现。

二、        免疫药物应该怎么选择？
' h. i" v: @' Y: W' S1，        选择药物通常需要考虑药物之间的疗效和副作用情况。目前免疫药物之间互相没有比较的，上市之前做的实验都是跟化疗组或者以往治疗的对照组做对比的，没有互相之间的比较，未来可能会进行免疫药物之间的对比。
% w: j% S8 Y! }* S* s/ W: }2，        大数据表明，很多免疫药物的疗效是相当的，疗效差不了很多，副作用有的强一点有的弱一点。所以目前不需要很纠结药物的选择，如果经济能力有限，也可以选最便宜的免疫药物，如果经济能力好，可以选择数据量最大的免疫药物。

* K! V# Z, ]+ t9 B三、        免疫治疗过程中有哪些标记物是需要检测的？哪些标记物可以反应疗效呢？
目前知道能预测免疫效果的有PD-L1、TMB（通过基因大panel测序得到肿瘤突变负荷）、微卫星不稳定性这几种。这几种标志物不是完美的、无法精确地判断，PD-L1表达阴性的患者也可以从免疫药物中获益。这些指标只能预测单免疫治疗的疗效，不能预测免疫联合化疗或者免疫联合其他治疗的疗效。

四、        免疫治疗一般多久才能起效呢？
1，        免疫治疗起效并不慢，绝大多数病人在两个周期（一个周期21天）的时候就能看到疗效了。化疗也是。总体上比靶向药的效果慢一些（靶向治疗体感敏感的可能吃了几天就有效了），肿瘤负荷不大的情况下免疫治疗起效可能会很快的。
2，        临床上是2个周期以后做评估，实际上可能用不到2个周期的时候就已经起作用了。
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五、        怎么看待免疫新辅助治疗和术后辅助治疗以及“三明治疗法”呢？（三明治疗法指的是术前新辅助+手术+术后辅助）
医生给方案需要高级别的临床循证医学数据。当前新辅助治疗和术后辅助治疗都是经过了严谨科学的临床试验得到的结论。现在没有数据支撑术前做完新辅助术后还要不要做，目前各项数据看，似乎新辅助治疗+手术后疗效不错的话，术后加或不加辅助治疗的五年生存率差别不大，但是没有做头对头研究。个人倾向于如果新辅助治疗效果不错（肿瘤缩小90%以上）并且没什么副作用，那么手术后可以把术后辅助治疗也做了。关于免疫联合化疗新辅助+手术+术后辅助治疗的临床试验也在做了，需要时间等待实验数据。

六、        能不能把MRD检测应用在术后辅助的患者身上呢？
1，        大胆的求索，谨慎的取证。MRD就是分子残留病灶，通过抽血做基因检测看是否有致病基因的残留来推测有没有微小病灶存在，这些微小病灶通过影像学是无法看到的，可以提前预判患者是否复发，比影像学早3-6个月甚至更长的时间。
2，        手术后测到MRD阳性的比阴性的要差，复发时间明显早于阴性的患者。但是MRD阳性是否就需要治疗，还缺乏高级别循证医学证据。所以需要等待实验结果。
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七、        无驱动基因的患者怎么制定免疫方案？
! a* z3 o1 O, ~4 ^0 u  g8 f2 i1，        无驱动基因指的是做了基因检测但是无药可用的，比如TP53是驱动基因但是没有药可以克服。这是我们通常上狭义的说法。
2，        无驱动基因的肺癌患者一线标准治疗是化疗联合免疫，还需要考虑病人的一般情况和其他的指标来选择。如果病人一般情况比较差不愿意化疗，PD-L1＞50%，那就可以采用单药免疫治疗，疗效好于单纯化疗。如果病人PD-L1＜50%甚至是阴性的，那就要免疫联合化疗，如果存在免疫禁忌症（慢性炎症、自身免疫系统疾病等）那就不能使用免疫，单纯用化疗+抗血管治疗。每个患者的情况不同，具体的方案需要跟医生讨论清楚，然后制定个性化方案。

1 Q! J) Y7 s" t# }+ i  L) V, w八、        免疫药物是否越早使用越好？为什么化疗联合免疫4-6次以后就可以去掉化疗单免疫维持了？
' c) v. u7 z' V4 g1，        免疫治疗大大提高了无驱动基因突变患者的生存时间。它可以动员体内的免疫细胞，如果最后身体素质很差才使用免疫的话，调动的免疫细胞也不会很好的，所以身体一般情况越好、没有免疫禁忌症的时候，越早用免疫效果越好。
2，        化疗或多或少都会有一定的毒性，做任何治疗都需要考虑疗效和安全性。免疫药物的毒性反应总体比化疗小的多，可以用来做维持治疗。化疗药物中也有许多药物可以用来维持治疗，需要符合高效低毒的特点，比如培美曲塞、紫杉醇、吉西他滨、诺维本口服等。如果使用化疗药物后白细胞淋巴细胞降低的很厉害，那么免疫药物也不会起很大作用的。所以要看化疗的副作用来决定，如果患者免疫治疗占了很大的作用，化疗副作用很大，那么可能化疗用2-3次就会停掉。标准治疗是化疗联合免疫4-6次就停，维持治疗用免疫单药或者化疗单药都有可能。

九、        肺癌晚期患者使用免疫药物两年后CR（病灶全部消失），后续需要停药吗？
1，        个人倾向于可以停药，3-6个月的时候仔细慎重的观察。药物都有半衰期，免疫药物大概3个月的时候会降到有效血药浓度以下，影像学看不到肿瘤了但是体内可能还会有残存的，三个月后微小病灶可能就会慢慢长大，那就需要果断的恢复治疗。一小部分患者可以通过免疫治疗达到根治的效果，不会复发。
8 V2 i9 N! _1 |& a$ u! B2 `) `2，        有的患者用了几年免疫以后病灶虽然还在，但是做PET-CT发现没有高代谢了。这种患者建议可以停药看看。如果PET-CT显示病灶还有活性，那就不能停药。免疫药物一直用下去的总体数据比只用一两年的数据要好。

; t1 K* _# l3 `十、        驱动基因阳性有靶向药的患者什么情况下可以使用免疫药物呢？
% H- d9 s6 w, w1，        驱动基因阳性中，EGFR、ALK、ROS1首选就是靶向药物，即使PD-L1高表达也首选靶向药物（临床试验中EGFR阳性患者PD-L1表达都很高，用K药没有有效的）
& J4 {8 T7 w. Q; b1 Q- t2，        靶向药物治疗失败了没有标准治疗以后可以考虑免疫治疗，比如EGFR突变的患者靶向耐药以后，靶向联合化疗、靶向联合抗血管药物都比单纯化疗要好，这时候可以考虑加入免疫治疗。
3，        有的患者靶向治疗一开始就无效，PD-L1又是高表达的话，可能是对靶向药物原发耐药，这类患者对免疫治疗的疗效是比较好的。
4，        驱动基因阳性的患者尤其是EGFR患者，使用免疫治疗需要判断是否有超进展的风险。需要跟医生多沟通判断下免疫药物什么时候用、怎么用、是否有超进展风险。

十一、对于有EGFR突变的患者经过免疫治疗后发生脑膜转，后面需要怎么治疗？
  ?2 j% a' c7 P6 S+ m% }1，        脑膜转移患者使用免疫治疗的数据非常少。有的报道有效率20%左右的，有的报道有效率大概是个位数，脑膜转患者的病情基本都比较复杂，后线治疗很多药物都用过了，身体一般情况也不是很好。
2，        靶向药物的半衰期很短，五个半衰期后药物基本就清理干净了，先使用靶向药物的停药后间隔一周时间就可以使用免疫药物。如果先用了免疫治疗，情况就不一样了，比如K药半衰期21天，三个月内都会在有效血药浓度以上，如果三个月之内联合上靶向药物，副作用会明显上升，尤其是联合奥希替尼间质性肺炎的概率会大大增加。并不是一定会发生，但是风险会高很多。免疫治疗后最好间隔三个月再进行靶向治疗，如果一定要在免疫治疗以后快速进行靶向治疗，那一定要找专业的有经验的医生评估风险和选择靶向药物。
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$ o( B5 e; ]3 X4 m& Z) k十二、什么情况下可以判定为免疫继发耐药？
# W' h7 U1 S# h1，        单药免疫，看到影像学缩小（比如达到了PR、CR、或者稳定6个月以上）会认定为有效，在治疗期间或者停药6个月之内出现疾病进展就认定为耐药，停药超过6个月以后出现的疾病进展很有可能是因为药物代谢完了导致的进展，此时再启用原来的免疫药物很有可能依然有效。
# H( @5 [& X' R" K6 B2，        免疫联合化疗，如果是一线治疗，控制时间超过18个月认定为有效（要把化疗起效的原因排除在外），如果是二线治疗，控制时间要超过12个月认定为有效。

十三、非小细胞肺癌转化成小细胞以后，方案应该怎么选择？
1，        这种情况目前非常难治疗。使用小细胞方案（EP方案、紫杉醇+铂类方案等）短期内有效率很高，可以达到50%左右，中位控制时间为2-3个月。即使联合免疫治疗，数据也提高不了太多。也有人使用EP方案控制了七八个月效果很好。
- w1 G% v  {. h+ }2，        当前针对非小细胞转小细胞没有特别好的方案，可以多种方案联合治疗把转小的部分压住不要爆发进展。
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1 a! L3 _0 D  H- i% I' j5 X3 T十四、小细胞肺癌是否需要做PD-L1等标志物检测和基因检测？
     免疫+化疗是小细胞肺癌广泛期的治疗金标准，目前已知的标志物没有在小细胞里面得到证实的。免疫治疗提高了小细胞患者的五年生存率，小细胞广泛期患者只要没有免疫禁忌症，全面使用免疫+化疗。
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十五、CTLA-4、TIGHT等其他免疫靶点现在的临床进展情况是什么？还有其他新的免疫靶点吗？
, k0 r- C) W1 a7 m' p% @1，        在肺癌里面，PD-1联合CTLA-4的疗效不是很突出，耐药后有效率大概是10%左右，未来需要仔细研究这10%的人有什么特点。继发耐药后使用CTLA-4、TIGHT等有一部分人获益，提到前线使用获益不是特别大，所以需要精确选择有效的病人。不能盲目的使用新药。
2，        肿瘤药物的研发速度是非常快的，呈现井喷式，只要保持好心态积极努力，就有机会接受新的药物的治疗，创造生命的奇迹！

十六、使用两次免疫加化疗以后，锁骨淋巴结缩小肺部微小结节增大，还需要继续使用原方案吗？
1，        可能是治疗反应的不一致性（不同病灶对方案的敏感性不一样）。是否继续使用原方案需要考虑患者的收益有多大，如果生活质量提高了症状改善，部分病灶增大的不明显，可以继续使用原方案。如果结节增大，也出现了症状，体感加重，那么即便淋巴结缩小了也需要更换方案。
2，        存在假性进展的可能（有效但是影像学上显示进展）。这种情况在肺癌里面占比不高，大概8%左右，大部分是真的进展。所以还要结合体感症状判断，再过一个月再复查一次看看。如果是假性进展就继续使用原来方案。
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  |% h# V3 x9 P8 e# T6 c& N林根教授的鼓励：
      绝大多数医生都希望病人好转，希望能看到病人灿烂的笑容，作为医生真正得到心灵提升的是职业满足感，我们跟病人都是站在同一条战壕里面，肩并肩共同战斗！医生做的不足的地方希望患者能提出来，现在医生供需严重不足导致存在了一些问题，希望患者能理解医生。希望能跟患者成为朋友，攻克癌症，恢复健康！

非常好，学习了，一字一字的看了一遍，辛苦啦！

谢谢整理~~

学习了

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