本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑 + j/ o% N' @6 R( F! p8 Z7 ?5 y
+ h9 Y$ y/ P% D: s0 K% @& S心脏标志物的分类及临床应用咨询
) F$ q% y5 d( \3 h% a% A9 C一、概述
5 g% U! G( n. o- Z) |& C* r5 ^(一)常见的心血管系统疾病
$ h; R/ Q1 A; V* T# Y' L, _% L 1.冠心病 N+ h/ V8 b8 E/ c8 O7 V* K
 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.
; i1 e/ g0 q$ @( X 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死
$ I# J! U2 u( r( `) F: [ 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。
- W9 z! v0 D. W1 D 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。
6 E, p5 o& t% i6 f: _0 A9 l 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。
. _ |1 J1 C( A9 D4 b/ \- } 2.心肌疾病2 w5 }& U2 o& f4 r. Q4 P
 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊
7 p& y! V: }4 ?7 r7 `) ^, f 心肌病:心肌的扩张,纤维化等
9 G2 o: K3 Y- f1 L 3.心力衰竭& o+ b( f' G* A7 J; C G! X H
 急性左心衰:肺水肿9 h; y+ d* A; d
 慢性充血性心力衰竭
) M7 [7 P. u% p. W(二)心脏标志物的种类8 K0 X) P4 @7 ?- m/ g' x( N
 反应心肌组织损伤的标志物
. d% Y" p o' o7 ?9 T" f6 ]' s- p 了解心脏功能的标志物, p2 p3 n1 W" E$ i o
 心血管炎症疾病的标志物
- e" I: ^! h9 Q, W% U! [
, ~4 Z% G- W! {3 b/ \ }二、心脏标志物及临床应用
2 |8 X) l0 v. I6 |) s2 m (一)反应心肌组织损伤的标志物5 t0 |1 ^" a) W: r
1、基本概念
. J0 n* r; V! J# | 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物); T2 u. T, _, S$ a
 Found only in tissue of interest5 `- e2 Y! f+ g2 J! E- Q G
 High gradient allows early detection
" l3 [$ d" P6 @* Y, i Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease/ W" K0 D. m' m% @; R
 心肌组织损伤标志物的定义
$ f+ d" D+ L* s% S7 H心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。0 v' Y- U8 c+ c6 C
 AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。
6 J7 a) e( `1 s& w: L$ v2、心肌损伤标志物的临床应用; H5 g! ^' S/ W# i
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价! T6 ~3 e2 l; n+ }( ]
 AST(门冬氨酸转移酶):
- j- o% X- a8 l6 w$ z, q4 Q 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。2 p, `- r- _' w1 e5 g
 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。
7 d& V n5 H& c) R& R+ ~& e+ L LDH(乳酸脱氢酶):* i7 j' N, @0 k0 L' i1 B! o' E* V9 J
 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
: [6 Y( R, A: X6 \8 @) u# q LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:
* C- D: w8 s8 k9 D0 \9 E ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。6 ^# c( S" w& p# [3 c9 |
 ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。6 l% ^; [9 r+ \7 A
 LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:& L- w& N& ?2 _0 j3 s- s" t! J$ {* |% |
 ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。
+ o$ i3 ? A/ V 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。+ q; C2 {9 @ j' B4 w' }
: ]' q7 c2 F' ^Ⅰ、传统心肌酶谱的评价
5 t% u( i3 [; p% a3 i7 B CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)
2 e5 I# f3 m( A7 PCK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。2 R7 F$ l2 o% H& Y9 Q2 P( T
AMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。6 ^' c0 K1 E, h8 ]% j) G
CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。! {0 B j2 G: l: g- U$ j$ q' { ^0 a
在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。
' W* O: k% Y9 j0 }7 H在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。8 L! `' H# n1 a0 I
 CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:
% h+ Y0 F) F* q2 n, G ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。; l0 ~$ v- L4 E% \: L6 N
 ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。
4 I' o) g( a! \1 L ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。0 k& f1 A% @5 _
Ⅱ、肌红蛋白% v+ {4 A7 Y3 K: f
肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。5 U. j/ P4 ]' a3 \ c$ z4 b7 R; L
在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。 - H; b8 v4 X( y' X9 k3 \) z# _
Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:
! u3 [1 I( j. d/ h①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。
X" z3 \4 [0 y. I②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。1 ?8 N( o4 U+ q3 `) k2 u* Y. c! y
Ⅲ、肌钙蛋白T和I亚单位
- l2 g) X% D: i3 {8 ~5 D9 p5 J3 c CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:% Q. x3 F4 O9 b$ X4 q O
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。! d; A7 W+ W( m" F9 L
 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。
: n. R. |; B t( w# K 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。
) r' f/ D8 E$ a2 B( A cTnI、cTnT的优点:
+ }$ Q6 c: q @4 y! U+ E& e/ v 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。$ ~2 S$ W7 @4 m
 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。1 y# o) d: R4 o- t) Q/ |
 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。
) J' s/ O) [- a 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。, ~$ x. ]/ s0 K( o. k0 o
 cTnI、cTnT的缺点:4 Y: B5 l# [$ _! F! B
 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。
' g/ R% M1 E7 P' @! r; n6 s m* [% { 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。 . `. C( I1 [* @2 R# k1 c5 B$ L
Ⅳ、研究中的新标志物 y5 n/ [1 m. f+ F* F- B
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein)
6 }* e8 M* _ t% }+ zFABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。 + g- R: Y# H( s# ]0 i
FABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。3 `( y3 d2 F. W% E/ J2 s/ q
为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。
7 I x% w P2 W+ ?——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB) ; Z5 W2 e, F3 V* c& ]
糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。& W: p4 T$ }! @1 G3 n& b
生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。* _# i4 | u) `& o9 B, U) s* e& N' U" p
临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。- ~8 t! u% n: Q* g- V) L. m
Ⅳ、研究中的其它新标志物
) d$ j0 w- c$ ~' z- @7 c; Z 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。! Y- w. h9 _# O4 Y" R/ g# p
 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。
3 ^3 K; R+ n: t7 [' d, c5 q/ E2、心肌损伤标志物的临床应用
% F6 n! A, _+ z8 }; N$ O8 e Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则6 | U1 @: y# }. h3 b& ]
 ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。3 j7 @4 W3 F. x. v( D6 y- B+ n
 ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。
7 j( Q+ r" Z. N6 b" M2 c" a Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死7 X' j9 q" `$ ^
 ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。0 I) S# f" d$ Q, ~8 v
 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。2 R' P) r0 G% t y# {; ~* t) E
 ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。) M z2 j6 _; n$ @) T
 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。, C4 `9 N& ^- G, \# X
 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。
7 e8 n. Y2 o# R: O6 A5 a ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。
9 q7 u/ o. L0 D$ x' r0 S$ J6 i(二)了解心脏功能的标志物
n; Y) j5 Y0 s1 } 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能. Z3 T$ y: \7 y: g; n' f( u
 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。
5 o6 x/ F! _! F% r% _4 z. t! r* Y 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽 4 Z: V$ D# u! E, o, b$ g' _4 v
 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。
. _# g- S n @* R+ [. a BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。 g$ _8 h7 @8 y( r* k4 }+ i
 BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。5 G( i" @8 s# `5 P Z- u2 y
 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。
' y9 n7 M- B) B. D6 s* {, @: ]; Q8 b 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。 4 x6 X: y" f! x5 l, Y2 {6 s3 X
 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。
( e) }) K7 X0 y BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:% ~- K- q! w. n6 o% s4 X
 (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。
' ^4 S, p4 u7 o( I- L% e (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。
, `: I! }' z, n5 S2 V) @$ ?/ ` (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。
& D; V; F) ?0 ?1 \ 临床应用注意:
" K1 B2 R. r0 }- h1 L5 S 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。
8 k& s1 s, x/ O8 A, ^" `1 e BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。
) M7 U8 {/ r$ Z; }2 K(三)心血管炎症疾病的标志物9 Y2 ?* A* E5 d ^6 h
 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。
9 ~: c) g3 I' I. n 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。9 U* v* \1 h4 L* v- e& X. g
CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;; O. t0 |7 \9 t( n% u0 }
 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;
$ ~3 ]: t+ i; p8 |# C5 i; I CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;
6 A% A F# u5 v' q5 g8 i* W) @ CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;
7 k2 U7 i3 r" h) C* T 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。
" ]' E! e% b9 s2 G3 W! z* @( \8 T超敏CRP(hs-CRP):$ h P* H/ ]* o0 f) S
 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。1 i5 t& `) H" V# {* L
 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。
1 Y" h9 W a F2 j' |$ Y hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。/ \0 ~# L9 m v+ |& z
 超敏CRP(hs-CRP):
5 x- y! K: A5 ]& p e7 q5 n 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。
2 A3 g9 J# c q三、临床应用咨询
3 b) t2 h3 k5 Y V0 l 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?
+ ^ ]8 y1 [: ]6 p" O# ~ 技术的原因!$ U: q# ?5 c: P- ?7 K R
 临床意义的原因!
9 L# l1 m) K. c' t8 Z 2、CKMB>CK?
2 [2 o# I5 O+ h0 D9 t5 I5 ]9 t; N 技术的原因!
! v3 K8 F' B( X& z 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。) p# V8 I; u2 n& R( G" J# s
 总CK=CKMB+CKMM+CKBB
1 b3 \6 ~# t" e* I! y. B0 ^ CKMB=CK-B×2
: D* x$ p" t( K) E. k( v: V 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。( r" [+ g: P* j; v% H% m* \
 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)
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