Encorafenib与西妥昔单抗联用招募结直肠癌患者

受试者招募（6）

研究药物：Encorafenib与西妥昔单抗联用

Encorafenib与西妥昔单抗联用介绍

ENTRECTINIB（暂译名：恩曲替尼）是一种强效、口服、小分子、酪氨酸激酶抑制剂。在美国和欧盟已获批用于治疗ROS1重排阳性的转移性NSCLC成人患者，以及NTRK融合阳性的儿童（≥12岁）和成人实体瘤患者。
可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGF受体特异性结合，并竞争性阻断EGF和其他配体，如α转化生长因子（TGF-α）的结合。是针对EGF受体的IgG1单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。
西妥昔单抗是针对表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体，可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的 EGFR 特异性结合，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞增殖，诱导癌细胞凋亡。

适应症：一线治疗失败的BRAFV600E突变转移性结直肠癌患者

项目分期：II期

试验类型：平行分组

参加标准

1、能提供书面知情同意，并理解且同意遵循研究要求和评估计划表。
2、知情同意时年龄≥18岁的中国男性或女性受试者。
3、研究进入时，有组织学或细胞学证实的转移性且无法切除的CRC（即，筛选时不适合完全手术切除）。
4、之前根据筛选前任何时间的当地检测或中心实验室检测确定肿瘤组织中存在BRAF V600E突变。
5、能够提供足够数量的代表性肿瘤样本进行中心实验室前瞻性BRAF突变状态验证检查及回顾性RAS wt状态和MSI检查。 注：代表性肿瘤样本：原发或转移、存档或新获得。
6、就肿瘤RAS突变状态（即，批准用于RAS wt状态）而言，依照中国批准的说明书，有资格接受西妥昔单抗。
7、转移后接受一种或两种既往方案治疗后疾病进展。 注 ： a.对于治疗期间或辅助治疗后6个月内复发的疾病，认为对应的治疗为转移性疾病治疗。 b.转移背景下给予的维持治疗不归类为单独方案。
8、依据RECIST 1.1版证明疾病可测量。 注：既往放疗或其他局部治疗区域内的病变不属于可测量疾病，但在治疗后于该局域中记录到疾病进展时例外。
9、ECOG体能状态评分为0或1分。
10、筛选和基线时具有充足的骨髓功能，要求如下： a. 绝对中性粒细胞计数 ≥1.5 × 109/L。 b. 血小板 ≥100 × 109/L。 c. 血红蛋白 ≥9.0 g/dL。允许受试者接受输血治疗，但前提是受试者筛选前4 周中接受的红细胞输注不超过两个单位。
11、筛选和基线时具有充足的肾功能： a. 血清肌酐 ≤1.5 × 正常值上限（ULN）或 b. 根据Cockcroft-Gault 公式计算后的肌酐清除率≥50 mL/min。
12、筛选和基线时具有充足的电解质，即，血清钾和镁水平位于机构的正常限值内。 注：为获得充足的电解质，允许给予替代治疗。
13、筛选和基线时具有合适的肝功能，要求如下： a. 血清总胆红素 ≤1.5 × ULN和<2 mg/dL。 注：若间接胆红素≤1.5 × ULN，允许总胆红素 >1.5 × ULN和≥2 mg/dL。 c.丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天冬氨酸氨基转移酶（AST） ≤2.5 × ULN或肝转移时≤5 × ULN。
14、筛选时，据Fridericia公式、心率校正后的QT间期（QTcF）的三次测定的平均值≤480 msec。
15、受试者能够口服药物。
16、愿意且有能力遵循计划访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。
17、女性受试者或者绝经至少1年，或者手术绝育至少6周，或者必须同意采取适当的避孕措施。
注：参见章节5.3.1、附录10.2.1和附录10.2.2。
18、男性受试者必须同意采取适当的避孕措施预防配偶怀孕。 注：参见章节5.3.1和附录10.2.2。

排除标准

一、分子预筛的排除标准（符合以下任一标准的受试者无资格接受分子肿瘤预筛）
1、既往接受过抗EGFR治疗
2、转移背景下接受过超过两种既往方案。 注 ： a.对于治疗期间或辅助治疗后6个月内复发的疾病，认为对应的治疗为转移性疾病治疗。 b.转移背景下给予的维持治疗不归类为单独方案。
3、依照最新的西妥昔单抗和伊立替康当地说明书，已知有按照计划剂量接受西妥昔单抗或伊立替康的禁忌症。
4、已知有吉尔伯特氏综合征病史或有以下任一基因型：尿苷5'-二磷酸-葡糖醛酸转移酶（UGT）1A1*6/*6、UGT1A1*28/*28或UGT1A1*6/*28。 注：不适用于研究安全性导入期入组的受试者。
5、柔脑膜疾病。
6、已知研究治疗开始前6个月内有急性或慢性胰腺炎病史。
7、已知研究治疗开始前≤12个月有需要医学干预的慢性炎性肠病或克罗恩病的病史。 注：医学干预指免疫调节或免疫抑制药物等的内科治疗或外科治疗。
8、已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性检查结果或已知患有获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的病史。HIV检测必须在有权进行检测的当地的研究中心进行。
9、所处职位可能导致利益冲突。
二、治疗期排除标准（符合以下任一标准的受试者无资格参加本研究）
1、既往接受过任何RAF抑制剂、西妥昔单抗、帕尼单抗或其他EGFR抑制剂的治疗。
2、症状性脑转移。 注：若无皮质类固醇和抗癫痫治疗，之前因这些病症接受过治疗或未接受过治疗的无症状受试者允许入组。根据影像学检查（例如，脑MRI或CT证明筛选时无脑转移进展的证据），脑转移必须稳定≥4周。
3、柔脑膜疾病。
4、研究治疗开始前≤1周使用过任何中草药/补充剂或任何属于细胞色素P450（CYP）3A4/5中效或强效抑制剂或诱导剂的药物或食物。 注： a.其中，中草药包括使用贯叶连翘（金丝桃）和已知属于CYP3A4/5中效或强效抑制剂或诱导剂的中药。 b.不过，对于开始研究治疗前至少7天已经中止CYP3A4/5中效或强效抑制剂或诱导剂或改用另一种药物的受试者，有资格参加。
5、已知研究治疗开始前6个月内有急性或慢性胰腺炎病史。
6、已知研究治疗开始前≤12个月有需要医学干预的慢性炎性肠病或克罗恩病的病史。 注：医学干预指免疫调节或免疫抑制药物等的内科治疗或外科治疗。
7、心血管功能受损或临床上显著的心血管疾病，包括以下任一情况： a. 研究治疗开始前≤6个月有急性心肌梗死、急性冠脉综合征（包括不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架放置术）病史。 b. 症状性充血性心力衰竭（即，纽约心脏学会3级或以上）。 c. 研究治疗开始前≤6个月有临床上显著的心律失常和/或传导异常的病史或现病史，不包括房颤和阵发性室上性心动过速。
8、未得到控制的重度高血压，即，虽给予治疗，但收缩压持续升高至≥150 mmHg或舒张压≥100 mmHg。
9、肝功能受损，即，Child-Pugh B类或C类。
10、已知有吉尔伯特氏综合征病史或有以下任一基因型：UGT1A1*6/*6、UGT1A1*28/*28或UGT1A1*6/*28。 注：不适用于研究安全性导入期入组的受试者。

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