ESMO速递｜奥希替尼在NSCLC治疗领域的新进展

' m- G2 S  ?. r2 f- X" F
) r7 V' A( |! }: P0 @; E

( f7 W; R) B3 T0 M. ?6 B

作者：张潇潇

在最近举⾏的2022 年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，多项重磅研究数据披露，进展更新，引起⼴⼤患友的持续关注。其中，⾮⼩细胞肺癌领域奥希替尼的数据⼀向是各界关⼼的焦点。

今天就先来带⼤家盘点⼀下，奥希替尼在中国晚期患者⼀线治疗的真实世界研究、III 期患者的新辅助治疗、IB-IIIA 的辅助治疗中的表现到底如何。

FLOURISH 研究中期分析｜EGFR 突变的中国晚期NSCLC 患者⼀线使⽤奥希替尼的真实世界研究结果：疗效显著、安全性良好

; w  K9 ]+ T% _, C" r

1123P - Real-world outcomes of first-line osimertinib for EGFR mutated advanced NSCLC patients in China: Interim analysis of the FLOURISH study

背景

奥希替尼在FLAURA 研究中展现的显著疗效，是奥希替尼成为EGFR 突变阳性晚期NSCLC ⼀线标准治疗药物的根本依据。不过，奥希替尼在中国患者中的真实世界研究结果还不够充分。

FLOURISH 是⼀项多中⼼、前瞻性、⾮常规的研究，旨在评估奥希替尼在中国⼀线治疗EGFRm NSCLC 患者的真实疗效以及安全性。

* n7 s0 c/ h# W7 ]* [8 [6 V

⽅法

共纳⼊来⾃中国24 个地区的500 例未经治疗EGFR 突变阳性（19del 或L858R）的晚期NSCLC 患者，⼊组接受奥希替尼单药⼀线治疗。本次ESMO ⼤会上公布的中期分析报道来⾃96名⾸批⼊组患者的初步疗效和安全性结果。研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和1年⽆进展⽣存率（PFS），数据截⽌⽇期为2022 年3⽉23⽇。

' _, x, s8 d$ O: k' e: [' Z0 r8 }) z

其中，患者的中位年龄为64 岁（31-86 岁），⼤多数患者为⼥性（62.5%），⼤多数患者为腺癌（92.7%）。96.4% 的患者ECOG  PS  0-1，77.7% 的患者存在≥1 种合并症，50.0% 的患者基线脑转移（CNS）。

8 y4 t' B+ I* `3 e0 M, M  j

结果

总⼈群的ORR 为60.0%，DCR 为96.3%；

4 w4 l6 g- G1 ?% f; J

经过10.2 个⽉的中位随访，患者的1 年PFS 率为78.8%（95%CI：66.9-86.8）。

# n8 X4 t5 N, _# ?' X

图1. 总⼈群的ORR、DCR 和1 年PFS 率

: p. L- l8 U0 h8 Y( L) n, ^  F

在基线伴脑转移的⼈群中，ORR 为60.0%，DCR 为95.0%，1 年PFS 率为78.9%（95%CI，62.1-88.8）； 在基线⽆脑转移的患者中，ORR 为60.0%，DCR 为97.5%，1 年PFS 率77.7%（95%CI，58.0-89.0）。

图2. 基线有/ ⽆CNS 转移⼈群的ORR、DCR 和1 年PFS 率

( b; p; `) [# ]2 |  i7 p

31.2% 的患者出现不良事件，其中10.4% 为治疗相关不良事件，≥3 级的治疗相关不良事件发⽣率为2.1%。患者对奥希替尼的耐受性普遍良好，与FLAURA 研究相⽐，没有出现新的安全报道。

  ~! `, D% A- e# [  B

结论

FLOURISH 是⽬前最⼤的中国EGFRm NSCLC ⼀线奥希替尼治疗的前瞻性真实世界研究。从中期分析来看，奥希替尼即使是在脑转移以及合并症等疾病负担较重的患者⼈群中，也表现出与FLAURA 临床试验⼀致的临床疗效与安全性，验证了奥希替尼⼀线标准治疗在中国EGFR 阳性晚期NSCLC ⼈群中的获益。

& l9 U) T8 P( C' E/ [

FLOURISH 研究的随访还在进⾏中，后续更⼤中国患者⼈群的数据分析值得持续关注。

在不可切除的局晚期EGFR 突变NSCLC

中，奥希替尼能否取代度伐利尤单抗？

6 M4 R2 G$ Y8 L5 Z* D) Q

951PInduction osimertinib followed by definitive sequential radiation therapy and/or surgery in unresectable EGFRmutant stage III NSCLC: An open-label, single-arm, phase II study.2022 ESMO.

: f5 T% Z+ ?$ J3 y: ^: J8 b7 u! ?

背景

PACIFIC 研究结果，使得同步放化疗 （CRT）后序贯度伐利尤单抗治疗，成为不可切除的局部晚期NSCLC 患者的标准治疗⽅案。不过，PACIFIC 研究同样发现，EGFR突变患者对度伐利尤单抗治疗的获益并不显著。为此，有必要对III期不可切除的驱动基因阳性NSCLC 患者的新辅助治疗⽅案做出更多探索。

6 V8 v) d! e0 X8 s3 P

• 诱导性治疗/ 新辅助治疗：指在主要治疗⼿段（如⼿术、放疗）之前的治疗。
  
  

⽅法

该研究是⼀项⾮随机、开放标签、单臂、II 期前瞻性研究。符合条件的患者为未经治疗、不可⼿术的III 期EGFR 突变NSCLC。在根治性放疗和⼿术/  ⼿术前，患者要接受为期12 周的每天奥希替尼（80mg）治疗。在基线、⽤药第6 周和第12 周，分别评估疗效反应。

; E0 M0 b8 }/ \

降级为 IIIA 的疗效反应患者，计划进⾏序贯放疗或⼿术；⽆应答的患者开始接受根治性化放疗。放疗± ⼿术或化放疗之后，对患者进⾏随访，⽆辅助治疗。

# O8 N$ o9 D: I& @' |4 ^/ s, k

主要终点是客观缓解率 （ORR），次要终点是⼤体肿瘤体积（GTV）和计划靶体积（PTV），⽐较奥希替治疗前后V20 和安全性。中位随访时间为16.7 个⽉。数据截⽌⽇期为2022 年2⽉22 ⽇。

• GTV：放疗肿瘤区，即在影像中观察到的肿瘤组织以及转移的淋巴结区域；
  
  . [7 }1 l# ~% b1 @3 C4 |3 H2 l# m3 g

• PTV：放疗计划靶区，即在肿瘤侵犯范围之外，考虑到放疗过程位置重复偏差、呼吸运动、憋尿变化等因素⽽外放的区域。
  
  

图3.研究设计

共纳⼊20 例患者（16 例⼥性患者；中位年龄72 岁），均为肺腺癌，9 例IIIA、6 例IIB、3 例IIIC、2 例IVA 寡转移。其中15 例患者⽆吸烟史，14 例患者外显⼦19 缺失， 6 例患者外显⼦21 点突变。

# I  p2 i, j% O; T5 _  e% N' ?2 Y

结果

+ U; f6 {" V  i" h, i1 B

ORR 为 93.75%，其中16 例患者达到部分缓解（PR），1 例患者为疾病进展（PD）。

$ ^- d2 p2 d) s- |; {1 D. Q# t

在奥希替尼诱导治疗后开始放疗的11 例患者中，9 例完成放疗，2 例仍在接受放疗。2 例pT1aN0 患者接受了⼿术（1 例放疗后⼿术，1 例未放疗）。4 例患者未接受放疗（2 例不适合，2 例拒绝放疗）。

* b& @6 x0 q/ c$ ?% Y) ~

奥希替尼治疗前的中位 GTV、PTV 和V20% 分别为 48.91cm3（13.5-234.9）、323 .96cm3（81.4-929.2）和34.35%（12.8-60.3）。奥希替尼治疗后，以上变量减少为 33.5 cm3（2.99-137.7；减少31.5%）、202.28cm3（55.1- 718.1；减少 37.36%）和 28.59%（18.05-44.15；减少17%）。奥希替尼治疗期间和放疗期间，均未发⽣特别的严重不良事件（SAE）。

* C6 R: R/ p4 R5 s

图4.奥希替尼治疗前后的中位 GTV、PTV 和V20%

9 X1 |9 o, [# a- h

结论

7 u+ B/ }  p4 x2 f  ?

奥希替尼诱导治疗这种⽆化疗⽅案对于局部晚期、不可⼿术、EGFR 突变的NSCLC 患者来说是⼀种潜在的治疗选择，有望实现降期。该⽅案可减少放疗靶区，保护肺组织，减少因放疗⽽诱发的毒性反应。该研究仅在初步分析阶段，奥希替尼术前诱导治疗⽅案能否作为EGFR 突变患者的优选⽅案，还有待进⼀步数据证实。

ADAURA 更新｜奥希替尼是否更适合IB-IIIA 期NSCLC辅助治疗

LBA47 - Osimertinib as adjuvant therapy in patients (pts) with resected EGFR-mutated (EGFRm) stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated results from ADAURA

背景

- o) x* m  U, @* h

奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，能够有选择地抑制EGFR 敏感突变以及EGFR T790M 耐药突变，对中枢神经系统（CNS）转移的EGFRm 患者也有效。在此前III 期ADAURA 研究分析中，对于完全切除的EGFRm（ex19del/L858R）NSCLC 的患者（⽆论是否辅助化疗），辅助奥希替尼治疗都具有显著的⽆病⽣存期（DFS）优势： II-IIIA 期 DFS HR 为0.17（99.06% CI, 0.11, 0.26; p<0.0001）；IB-IIIA 期DFS HR 为 0.20（99.12% CI 0.14, 0.30; p<0.0001）。

. @! B% W! [% K% d3 F, F

在本次ESMO ⼤会上，报道了最新的DFS结果，以及随访2年后的复发模式分析。

( N# {3 j! Y/ [3 @" P: h! x1 c

⽅法

9 ~4 J9 _! W. b: M, _4 y4 J1 k

在全球范围内纳⼊682 名年龄≥18 岁（⽇本/ 台湾≥20 岁）、WHO PS 0/1、完全切除的EGFR 敏感突变IB-IIIA 期的NSCLC（允许辅助化疗）患者，按1:1 随机分配为奥希替尼组339 例（80mg，每⽇⼀次）或安慰剂组343 例（最⻓3 年时间）。其中，奥希替尼组有233 例II-IIIA 期患者，安慰剂组237 例。

主要终点为研究者评估的II-IIIA 期患者的DFS。次要终点为IB-IIIA 期患者的DFS、总⽣存期OS 和安全性。复发模式和脑转移患者DFS 作为预设的探索性终点。数据截⽌⽇期为2022 年4⽉11⽇。

结果

' I- T+ T# G7 c8 e# z% d: V9 Z

在这次更新的数据分析中，II-IIIA 期患者DFS HR 为0.23（95%CI 0.18，0.30；242/470；51% 成熟度）。

奥希替尼组的3年DFS率为84%，中位DFS 为65.8 个⽉（95%CI，54.4-NC）；安慰剂组为34%，21.9 个⽉(95%CI，16.6-27.5)。

3 q( H  J9 W& E  p

在总体⼈群中（IB-IIIA 期）DFS HR 为0.27（95% CI 0.21, 0.34; 305/682）。

3 M7 r3 r% j! Z

奥希替尼组3 年DFS 率为85%，安慰剂组为44%。

图5. II-IIIA 期DFS 结果

图6.总⼈群DFS 结果

各分期患者的IB 期、II 期、IIIA 期（AJCC 第七版）患者DFS HR 分别为0.41、0.34、0.20。

7 b. B% I) a( p$ d

图7.各分期患者（分期按照AJCC 第七版）的DFS

奥希替尼组出现局部/区域和远处复发的患者⽐安慰剂组少。奥希替尼组中最常⻅的复发部位分别是肺（12%）、淋巴结（6%）和CNS（6%），安慰剂组最常⻅的复发部位分别是肺（26%）、淋巴结（17%）和CNS（11%）。

+ ^. K! A5 H! I( a8 v

图8.复发模式（总⼈群）

# j0 ]/ N& V( G; e: H7 K

II-IIIA 期患者的CNS DFS HR 为 0.24（95% CI 0.14, 0.42；63/470）。

1 V  u' Y- e& N! A+ e

图9.II-IIIA 期患者的CNS DFS

图10.安全性分析

" h3 @& a0 Z0 v( c* r

⻓期安全性仍与奥希莫替尼的已知情况⼀致。

8 p9 A# [9 F. ^# P: {

结论

经过2 年的进⼀步随访分析，奥希替尼辅助治疗与安慰剂组相⽐，DFS 持续获益，⼤幅降低复发⻛险，与此前ADAURA 分析结果⼀致。此次的最新数据进⼀步验证了奥希替尼作为EGFR 敏感突变的IB-IIIA 期NSCLC 患者在完全⼿术切除后的标准治疗⽅案的可⾏性。

总结

+ ]4 k( O3 ]8 o# [

这三项有关奥希替尼的数据更新，可以说都是在我们原有的治疗思路与猜想上“进一步验证”。对于EGFR阳性突变的非小细胞肺癌患者来说，无论是晚期一线治疗、局晚期新辅助/降期治疗还是IB-IIIA期辅助治疗，奥希替尼的优先级或许都能再往上提一提。

往期回顾丨张潇潇的其他精彩文章

一键解读血常规

关于骨转移，你需要知道什么

射波刀为什么要植入金标？

当奥希替尼遇见20ins突变

化疗能不能推迟？

果然专业啊