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本帖最后由 子弹 于 2020-4-1 12:52 编辑
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2019年8月15日FDA批准Entrectinib用于患有ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性实体瘤（不限癌种）的患者+ Y7 c9 `+ `3 t8 \
*2012年10月至2016年3月对Entrectinib进行两项（ALKA-372-001和STARTRK-1）1期临床实验总共119例晚期实体瘤患者。其中包括原发性脑，头颈部，肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤，肾细胞和卵巢肿瘤。主要71例是NSCLC，其次是胃肠道肿瘤18例( M; Y& o0 b* K3 x- Y) n( L' K" C
*60例基因重排融合涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK。 t) I( ~: `( t1 j$ y% y: a
*53例有其他分子改变，大致为突变、扩增、拷贝数变异或插入/删除，
$ O2 q u) A4 r# m" {*6例未知的NTRK1/2/3、ROS1或ALK改变。 b! v: ]/ a3 { |/ B, |
结果" r& A6 a! F5 i0 l, U5 g$ l* | ?
*肿瘤中没有包含NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排融合的患者中未观察到反应。" o B# c) W4 w1 v \
*但1例ALKF1245V突变神经母细胞瘤患者除外，确认的部分反应(PR)持续了8.3个月;由于临床获益，该患者在研究治疗中坚持了3年半以上。
Y' ]5 J( g: `2 P, l6 y*25例复发基因重排涉及ROS1 (n = 6)或ALK (n = 19)的患者在Entrectinib之前分别接受了ROS1抑制剂(crizotinib)或ALK抑制剂(crizotinib、ceritinib或alectinib)，未观察到任何反应。19例ALK患者中有13例曾接受过一种以上的ALK抑制剂，其中2例曾接受过两种以上的ALK抑制剂。
* G+ O# S8 b0 w& K) V25例一线使用Entrectinib，其中24位颅外实体瘤和1位胶质神经胶质瘤9 x& B# M$ a1 k/ K9 J+ G* p+ E
患者的具体分子概况
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# L8 z1 ^- T: S# x0 F. e
24例颅外实体瘤患者的瀑布图
# D5 A6 u9 _# P4 U# d/ M7 F8 q9 l( ^*3例NTRK1 /2/3重排融合，客观缓解率（ORR）为100％。
4 x- b! R+ J. a+ [5 X*14例ROS1重排融合的实体瘤中，ORR为86％，2例肿瘤完全消失。
( ~! C0 {4 `8 v7 e$ l1 ~*7例ALK重排融合的实体瘤中，ORR为57％。
& \" S8 d q- A) j7 `4 x2 \*24位患者中位肿瘤降低了60％。" ^. m8 V: @4 j# e! N- R+ z7 s$ N
1 C4 E! i8 |3 g& o, N4 z
数据截止日期为32个月的ROS1患者中，ROS1和ALK重排融合中位PFS分别为17.4个月和7.4个月。3例NTRK融合的，PFS分别为2.6个月，4.6个月和15.1个月) R b; o. D* W8 [/ |6 X$ a
; w9 k' A2 S* `9 j颅内活性
5 M8 w" u" {9 c) S/ o2 Z在25例有32％的患者在接受Entrectinib治疗之前已有脑原发或脑转移。反应63％。值得注意的是，一名非小细胞肺癌NTRK1重排患者未接受放射治疗的情况下发现了15至20个脑转移灶，在15个月内脑部肿瘤完全消失。
2 t+ t. p- _& v1 C; f% t) w% g& x
* Y9 `$ V# D0 A# T剂量
, w" y( m; f0 O3 L. b" f4 y" b空腹或随餐3 t* J. b2 q' j2 M
成年人每天一次600mg: @9 f- B% W3 P
≥12岁的儿童和青少年+ I8 Z+ \# o$ T) b6 _
表体面积 0.91至1.1 m 2：口服：每天一次400 mg
4 t! S" J+ B! K2 J- l6 P: ~表体面积 1.11至1.5 m 2：口服：每天一次500 mg% G9 Q9 w' y" n7 T3 ~. H ^
表体面积 > 1.5 m 2：口服：每天一次400 mg* G2 u1 X* z) s! N/ W
副作用 h. j* z. _; I; O/ j8 d
（ALKA-372-001或STARTRK-1）
3 A$ D; t- s) P J
0 ~5 _3 i) S$ }$ h1 x7 e3 ^
; Y- f, h2 ^2 b7 V D3 o: w4 x4 j" {参考文献. F, H/ a8 D2 |# P6 O1 Z, |3 }# q
Note: Supplementary data for this article are available at Cancer Discovery Online/ z) o7 [ v# @- m
S. Siena, L. Giannetta, G. Cerea, G. Marrapese, M. Schirru, A. Amatu, K. Bencardino, L. Palmeri, A. Sartore-Bianchi, A. Vanzulli, S. Cresta, S. Damian, M. Duca, and F.G. De Braud are ALKA-372-001 investigators.
" ?: d4 o d# ?' N* _& k) Y' HA. Drilon, S.-H.I. Ou, M. Patel, M.J. Ahn, J. Lee, T.M. Bauer, A.F. Farago, J.J. Wheler, S.V. Liu, R. Doebele, and A.T. Shaw are STARTRK-1 investigators. |
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