免疫编辑学说

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5 n) I6 y6 L2 A) m& G: a0 ]免疫系统既可识别和杀伤肿瘤组织，又能推动肿瘤组织的严化程度的增加，这种双重作用被人们认识后，肿瘤“免疫编辑”学说被正式提出。免疫编辑学说认为：免疫系统既可清除肿瘤细胞，又可能促进免疫无反应性或免疫耐受性的产生。肿瘤细胞在与免疫系统相互作用的过程中，免疫原性强的肿瘤细胞克隆被清除，免疫原性较弱的肿瘤细胞克隆得以保留，最终成为优势肿瘤细胞群体，在免疫系统无明显缺陷的情况下继续生长。
, X+ N3 L/ r2 R  ]; Q) c     实验研究表明，免疫系统识别和杀伤肿瘤细胞的同时也推动着肿瘤恶性发现。免疫编辑的三个过程：免疫清除、免疫对抗、免疫逃逸。
一、免疫清除
: b7 P# w4 U2 `, i8 ^       免疫清除是指机体免疫系统识别肿瘤组织，并且通过多种途径杀伤肿瘤组织的过程。在该阶段，如果机体能成功清除肿瘤组织，肿瘤免疫编辑至此结束，而不涉及免疫对抗和免疫逃逸。免疫清除的4个时期（1）固有免疫系统中的细胞和分子识别并杀伤新生的肿瘤组织。（2）固有免疫系统对肿瘤的识别杀伤作用进一步扩大。抗肿瘤免疫关键分子则起到放大和维持抗肿瘤免疫网络的作用，最为重要的一个是IFN-y。（3）在固有免疫系统杀伤肿细胞的同时，适应性免疫系统也可被肿瘤细胞激活，参与杀伤肿瘤组织的过程。通过抗原提呈诱导产生肿瘤特异性CD3+CD8+CTL和CD3+CD4+        CTL。（4）肿瘤特异性CTL迁移到肿瘤部位进行特异性杀伤肿瘤细胞。
二、免疫对抗
      在肿瘤清除期，大多数肿瘤细胞被杀伤，少数肿瘤细胞在免疫压力产生多种基因不稳定和突变，以逃逸免疫细胞的“追杀”。尽管这些肿瘤逃逸群丛变型（TEV）仍为被免疫细胞杀伤，但新的TEV又不断产生。肿瘤组织内含有许多基因不稳定或突变的肿瘤细胞，这些细胞对免疫系统具有较高的抵抗力，可以逃逸免疫细的杀伤，适应机体免疫机制，对机体抗肿瘤免疫具有更强的免疫耐受，能够与机体的免疫系统共存并相互作用，进入相持状态。免疫相持的结果，一方面是免疫细胞将不同变异的肿瘤细胞全部杀光，另一方面则产生了弱免疫原性的TEF的新的肿瘤克隆，这在动物和人体已逐渐得到证实。
三、免疫逃逸
      一些肿瘤突变体经过免疫清除和免疫对抗后，能够适应机体的生存环境而存活下来，进入免疫逃逸阶段。肿瘤逃逸的原因主要分肿瘤和宿主免疫系统二个方面。
      肿瘤方面：1，Fas/FasL介导的免疫逃逸──自杀因子（Fas）和自杀因子配体（FasL）相互作用是细胞凋亡的重要途径之一。FasL与靶细胞表面的Fas结合，启动后者的死亡信号，导致Fas阳性细胞的凋亡，此为淋巴细胞杀伤肿瘤及病毒感染细胞的重要机制之一，癌细胞通过抑制Fas表达而逃逸自身免疫细胞的攻击，使癌细胞更具侵袭力，更易发生转移。发生转移的肿瘤细胞Fas几乎完全消失，且FasL阳性的肿瘤细胞更易发生转移，肿瘤细胞高表达FasL像免疫豁免组织一样通过FasL作用保护自己，主动杀伤与之接触的免疫活性细胞，结果凋亡的不是肿瘤细胞，而是淋巴细胞，从而有助于肿瘤细胞的免疫逃逸。2、肿瘤细胞表面MHC分子的表达异常──CTL只能识别肿瘤细胞表面MHC        -多肽复合物，并通过T细胞与其结合而攻击肿瘤细胞，肿瘤通过MHC分子表达的改变使T细胞不能识别，导致肿瘤的免疫耐受。（待续）                                                               

3、肿瘤细胞产生免疫抑制因子──肿瘤细胞可分泌一些免疫抑制因子，当肿瘤切除后，带瘤动物和肿瘤患者的免疫抑制状态可消失。肿瘤细胞通过自分泌、旁分泌等途径分泌免疫抑制性细胞因子，如转化生长因子B（TGF-B）、白介素-10（IL-10）血管内皮生长因子（VEGF）和IL-4等使肿瘤局部形成一个深度免疫抑制区，不仅使身在其中的免疫细胞功能受到严重抑制，甚至功能正常、活化的免疫细胞，一旦进入此环境中也将成为免疫功能抑制的“沉默”细胞。4、肿瘤抗原的免疫原性降低及抗原变调──肿瘤来源于机体自身突变的细胞，大部分的成分与机体正常细胞的成分相同，只有极少数异常表达的蛋白质和畸形多糖具有免疫原性。从早期的研究人们了解到：致瘤病毒诱发的肿瘤免疫原性最强；化学致癌物诱导的肿瘤次之；动物自发性肿瘤的免疫原性最弱。那些免疫原性较强的肿瘤可以诱导有效的抗肿瘤免疫应答，易被机体消灭，而那些免疫原性相对较弱的肿瘤则能逃脱免疫系统的监视而选择性地增殖，另外，肿瘤表面的唾液酸含量高，是正常细胞的2-3倍，它可以遮蔽肿瘤表面抗原，使其逃脱免疫监视。许多肿瘤细胞还能产生抑制性肿瘤抗原，诱导肿瘤免疫抑制反应。
8 b5 A# Y, ?5 M8 o# t- \. F+ z       宿主方面介导的免疫逃逸
" K" k$ m6 D% d' g7 b4 K       1、免疫耐受──肿瘤细胞在宿主体内生长过程较长，可以作用于分化程度不同的淋巴细胞，潜在诱发免疫耐受的可能，在肿瘤发生的早期，因肿瘤细胞数量少，可能引致免疫耐受，当机体产生免疫耐受以后，在肿瘤的生长过程中，也就无力遏制肿瘤的进展。2、T细胞的应答能力的下降──长期以来，研究人员发现肿瘤宿主的T细胞在体外对有丝分裂原的反应性降低，体内的迟发性超敏反应也降低，这些都是由于肿瘤宿主的T细胞功能缺陷所致。3、抑制性细胞──在肿瘤发生发展过程中，宿主体内出现许多抑制性免疫细胞，如：CD4+CD25+调节性T细胞、免疫抑制性髓样细胞、抑制性DC、抑制性单核呑噬细胞等。造成机体免疫功能低下或耐受，不能不发挥有效的抗肿瘤免疫反应，还可以影响肿瘤细胞的微环境，加快肿瘤的扩增和恶化。近年来逐渐认识到，肿瘤间质中的巨噬细胞即肿瘤相关巨噬细胞并非发挥抗肿瘤作用，而是参与了肿瘤发生、生长、侵袭和转移的过程，尤其是与肿瘤血管生成和淋巴管生成密切相关。
0 [8 {0 R" p8 K1 ^5 [       肿瘤免疫耐受是一个复杂的免疫耐受网络体系，各种机制相互联系、相互因果。肿瘤细胞不仅能快速增殖和扩散，而且能模拟一些免疫系统信号通路，有利于肿瘤免疫耐受网络的形成，削弱了免疫治疗和临床常规治疗肿瘤的有效性，使得目前肿瘤免疫治疗的效益差。

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