在我的执业生涯中,有一例化疗不良反应造成严重不良事件的病例。患者用的是最常见的DP方案,多西他赛为常规的120mg,奈达铂130mg,第一次用药,预处理都做好了,当天输液也没有任何的反应。第二天患者开始腹泻,出于警惕我还查了个血常规,未见明显异常。第四天患者腹泻开始好转,但开始发热,急查血常规开始出现重度的骨髓抑制,予粒细胞刺激因子升白并抗炎治疗,在第五天仍没有好转,最后竟然出现了氧饱和度下降,血压下降的感染性休克。记得在把患者推往ICU的路上,我都是茫然失措,六神无主的状态,实在是没想到这个病人的感染爆发的这么快。
在ICU的日子里,我也是度日如年,因为换位思考的话,如果我的家属第一次化疗就进了ICU,我很难不找医生要个说法。这个患者在ICU里面经历了鲍曼不动杆菌感染,急性应激发生的消化道出血,长期卧床合并感染引起的血栓等等一系列事件后,坚强的挺了过来。为此,我们科室组织了几次病例讨论,所幸我的诊疗过程是规范的,分析原因可能是患者存在一个胸腺瘤切除的病史,影响了他的免疫功能。更加神奇的是,这个病人在重度感染恢复之后,复查肿瘤病灶竟然几乎完全退缩,且保持了较长的生存期,让人不得不感叹人体的神奇和免疫力的强大。
所以,化疗当然是有副作用的,很多家属在和医生沟通时,都会考虑到“我妈妈目前的生活质量还可以,我害怕化疗之后她连床都爬不起来了,生活不能自理了”。实际上,医生比家属更加害怕副反应的出现,医生在做出“这个病人可以化疗”的决定时,是参考了多方面的硬性数据及结合丰富的临床经验。
但是我在临床上观察到一个现象,即现在在拥有免疫、靶向、抗血管生成治疗等多种抗肿瘤武器时,很多医生会因为惧怕化疗的副反应或者说提高患者的生存质量及治疗体验,对化疗“偷工减料”。
化疗本质上是一种毒药,它的疗效明确是剂量相关性的,如果可以无上限的给病人用化疗药物,那么肿瘤是一定可以杀灭完全的,那病人也被“毒死”了。
医生在化疗前通常会确认患者的身高和体重,来计算出体表面积确定化疗的剂量。通俗点来说,一个胖子肯定要比一个瘦子的剂量要大。对于一个病人来说,如果我们的剂量偏大,那效果肯定好一点,但副反应可能重一些;如果剂量小一点,那效果可能达不到,但患者的反应和体验可能好一些。化疗的剂量其实是可以反应一个医生水平的,但可惜的是,很多医生做出了第二种选择,这种选择可以明哲保身,短时间内也看不出端倪,但远期来看是影响患者生存的。
早在1995年,那是化疗被反复研究的年代,新英格兰杂志上就发表了一篇文章,针对乳腺癌接受CMF方案(环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-Fu)的患者,大于85%的剂量强度相较于低于85%剂量强度的患者总体生存率提高了20%。通俗点来说,剂量减低15%,可能疗效就降低了20%。
所以,规范的治疗很重要,这也是一个肿瘤科医生应该有的担当。 随着时代的发展,现在肿瘤的治疗由分子靶向时代进入了免疫治疗时代,有人问,化疗这种反人性的治疗方式还没被取代吗?遗憾的是,即使是在目前发病率最高,研究的最透彻的肺癌和乳腺癌之中,化疗依然是中流砥柱的地位,是治疗的基石。
在肺癌当中,靶向治疗首先对化疗发起了挑战,在EGFR突变的人群中,IPASS研究首先证实了一代靶向药物可以做到不劣于甚至优于化疗的成就,而FLAURA研究证实了三代靶向药更强大的优越性,可以让这一特定的人群相比于接受化疗活的更久。
那如何百尺竿头,更进一步呢?
FLAURA2研究是让三代靶向药合并化疗,让OS进一步延长,所以,化疗不仅没被取代,反而在临床试验、药物研发中返璞归真,重新回到了主舞台上。在免疫治疗时代,当时一骑绝尘的PD-1药物纳武利尤单抗(O药)充满信心的迎击含铂双药在晚期非小细胞肺癌患者中的一线地位,结果中位PFS分别为4.2个月vs 5.9个月(HR=1.15,95% CI:0.91~1.45),对化疗的轻视导致失败的试验设计让他们付出了沉重的代价,把PD-1赛道的第一宝座拱手让给了帕博利珠单抗(K药),K药成为了2024年全世界销量最高的药物。
在山东大学齐鲁医院肿瘤内科的一项回顾性临床研究中,纳入2020年至2021年期间26项全世界范围内高质量的临床研究进行Meta分析,来探索各种治疗模式下非小细胞肺癌一线的最优选择。其中不仅有含免疫治疗的方案,还包括晚期NSCLC一线治疗所有合格的研究,包括化疗及维持治疗的研究,化疗联合抗血管生成治疗的研究,涉及18种治疗方案,患者人数达16977例,最终把上述治疗策略进行了量化排序,通过计算累积排序概率图下面积(SUCRA)进行贝叶斯概率分布排序,用最科学的方法把各种治疗模式拉出来正面PK。
从OS结果可见,帕博利珠单抗联合化疗方案的OS和1年OS率位居第一;阿替利珠单抗联合化疗再联合贝伐珠单抗在PFS及客观缓解率(Objective response rate,ORR)方面排名第一。从亚组分析及不同分子病理学特征排序来看,帕博利珠单抗联合化疗的方案在非鳞癌、PD-L1≥1%、不吸烟、女性、ECOG评分0或1分、年龄<65岁及肝转移患者中排名第一;纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及联合化疗,即CheckMate 9LA方案,在鳞癌、PD-L1<1%、及PD-L1在1~49%及脑转移患者中,总体排名第一。怎么样,“军书十二卷,卷卷有爷名”,想要得到最好的,化疗是你不得不面对的选择。
化疗的强大还是源于肿瘤的异质性,肿瘤分为空间异质性及时间异质性,即恶性肿瘤的不同部位的肿瘤细胞分子表型可能都不一样,且还随着时间在变化。我们经常在肺部穿刺中遇到病理转化的现象,腺癌可能转化为小细胞肺癌,或者转化为鳞癌,在靶向药耐药后取二次活检做基因检测,也常常能得到不同的结果,这就是肿瘤的狡猾和可怕之处。即使分子机制研究的再明白,也只是肿瘤的一个侧面,难逃它的变化。而化疗这种传统的武器缺点在于无差别的攻击肿瘤细胞及正常细胞,但优点也在此,不管你是什么牛鬼蛇神,无耻之徒,毒药理论上都是有效的。