二代ALK抑制剂——赛瑞替尼

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赛瑞替尼是一种新型ALK抑制剂，在临床前试验和临床试验中均显示出比克唑替尼更强的抗肿瘤效力。

在一项纳入246名之前接受过化疗或克唑替尼治疗的ALK阳性晚期肺癌患者的试验中，患者分别接受赛瑞替尼剂量50～750 mg/d进行治疗，确定最大耐受剂量(maximal tolerance dose，MTD)为750 mg/d，在未接受过ALK抑制剂治疗的患者中，ORR为72.3%，中位PFS为18.4个月; 对于之前接受过ALK抑制剂治疗的亚组，ORR达到56.4% ，PFS为6.9个月。试验还报告了药物在颅内病变中的作用，在未接受过ALK抑制剂治疗(78.9%)和接受过ALK抑制剂治疗的患者(65.3%)中都达到了很高的颅内疾病控制率(intracranial diseases control rate，IDCR)。赛瑞替尼通过这次试验初步证实了其对ALK初治和接受过ALK靶向治疗的ALK重排阳性肺癌患者的颅内和全身抗肿瘤活性。

在一项所有患者既往均至少接受过1次铂类化疗，并且克唑替尼为最后1次治疗且治疗期间已经进展的140名患者中，接受赛瑞替尼750 mg/d的治疗，研究者评估的ORR为38.6%，中位PFS为5.7个月。其中100名基线具有可测量脑转移病灶的患者中，研究者评估的颅内总体反应率为45．0%。基于I期和II期研究的试验数据，赛瑞替尼被FDA批准用于治疗克唑替尼治疗失败或耐药的患有ALK阳性NSCLC的患者。

随后又进行了几项III期随机对照试验，将231名既往接受过至少1次化疗和克唑替尼治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者，分为赛瑞替尼组(115例)或化疗组。与化疗相比，赛瑞替尼在独立评估委员会( independent review committee，IRC)评估的OS和中位PFS方面明显改善(分别为45% vs．8% ; 5.4个月vs．1.6个月) ; 在基线脑转移患者中，中位PFS为4.4个月，而化疗组为1.4个月。

另一项试验是73例ALK阳性患者接受了克唑替尼和赛瑞替尼的治疗，结果发现，克唑替尼治疗中位PFS为8.2个月; 赛瑞替尼在治疗接受过克唑替尼的患者中，中位PFS为7.8个月，克唑替尼和赛瑞替尼序贯治疗的中位总PFS和中位总生存期OS分别为17.4个月和49.4个月，结果说明克唑替尼耐药并不影响患者对赛瑞替尼的治疗反应。赛瑞替尼的1～2级不良反应通常为腹泻、恶心和呕吐，3～4级不良反应为谷丙转氨酶(ALT) 、γ谷氨酰转移酶和谷草转氨酶(AST)水平升高。虽然部分患者需要调整剂量或中断或延迟试验，但只有少数因不良反应而停药或死亡。