肺癌可用靶点——BTK

一、靶点介绍

  布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase，BTK) 是B细胞受体信号转导的关键介体。BTK是Tec Kinase家族的成员。该家族是一组非受体激酶，包括: BTK、BMX、RLK和ITK。[1]
4 W7 j, D$ D7 d1 F) S5 `9 A% c+ T
5 k. t/ ?+ p, m; _: R1 {

5 J" h3 |) C( U2 P图1 靶点机制[2]

1 k7 O! A* }! N. [' Q$ X1 ]

二、可用药物

3 ^6 P( K2 i  i5 J7 W) V第一代BTK抑制剂：伊布替尼是全球第一个BTK抑制剂，通过抑制肿瘤细胞复制和转移所需的BTK的活性发挥抗癌作用。临床疗效较好，但也存在局限性，例如：BTK 靶点抑制有限，特异性不够强，存在毒性和耐药问题。

6 c5 U* w2 a4 j% |4 |而新型BTK抑制剂，如泽布替尼、阿卡替尼、替拉鲁替尼及奥布替尼，可以提高第一代BTK抑制剂的有效性和安全性。
) s; M% J+ M+ H; @+ F) a, d! f0 l
泽布替尼是第二代BTK抑制剂的典型代表，与伊布替尼相比，新一代BTK抑制剂泽布替尼靶点选择性更高，抑制更持久，其生物活性与伊布替尼相当，但毒副作用更低，不良反应少，患者受益更多。
: i+ G1 Z* }6 Y" b+ R5 T
阿卡替尼是第二代选择性不可逆BTK抑制剂，美国FDA于2017年批准其上市用于治疗套细胞淋巴瘤成年患者，并作为二线用药进入临床。阿卡替尼比伊布替尼具有更高的选择性，脱靶活性更低。除了其选择性外，阿卡替尼每日两次给药可使BTK信号随着时间的推移而被完全连续地抑制，而不会因抑制其他激酶而增加毒性作用。

$ P. u+ W5 \, q! j/ G替拉鲁替尼对 DLBCL、滤泡型淋巴瘤、MCL 和 CLL 细胞株均具有抗增殖作用。替拉鲁替尼已于2020年在日本获准治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤。
/ `4 j" Q6 C" n! }' X3 B. B$ @% }! q
奥布替尼是第二代BTK抑制剂，与BTK选择性不可逆结合，诱导下游激酶失活和细胞死亡。与泽布替尼不同，奥布替尼的骨架中心为一单环，而非稠环，这一独特的结构导致奥布替尼具有高选择性、低毒性。

9 N7 w+ r" y! L
" J5 c# l4 l* K2 y. J0 @. y图1 全球已上市BTK抑制剂药物

三、参考文献

% |% P- w% M* Q[1]娄安琦,余俊先,程子昭,苏强.布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂与难治性套细胞淋巴瘤[J].中国临床药理学与治疗学,2021,26(06):680-686.
' ^5 t+ V/ F) j* S* f[2]Bond David A,Woyach Jennifer A. Targeting BTK in CLL: Beyond Ibrutinib.[J]. Current hematologic malignancy reports,2019,14(3).